Információ

Miért nem pusztítják el a citotoxikus T-sejtek a dendritikus sejteket, amikor antigént mutatnak be?


Ha egy citotoxikus T-sejt (CTL) felismer egy peptidet, amely a dendritikus sejt (APC) MHC-1-jében van, miért nem öli meg ezt a sejtet?

Tudom, hogy kezdetben a nyirokcsomóban a T-sejt inaktiválódik. De végül aktiválódik, és eljut a szövetbe, ahol ismét megtalálja a sértő antigént bemutató APC-ket. Akkor miért nem öli meg a CTL az APC -t?

Ezenkívül a dendritikus sejtek nem minden MHC-1-je tartalmaz fagocitizált sejtekből származó antigéneket. Egyes MHC-1 peptidjei magából a dendritesejtből származnak, így ha maga a dendritesejt megfertőződik vírussal vagy baktériummal, akkor a peptidet felismerő CTL elpusztíthatja. Tehát ebben az esetben a CTL valóban megöli a dendritesejtet.

Tehát a kérdésem az, hogy a CTL pontosan mikor öli meg az APC-t? Honnan tudja a CTL, hogy meg kell-e ölnie az APC-t?


Az antigének sejtfelszínen történő bemutatását két különböző molekulakomplex végzi: az MHCI és az MHCII komplexek. Ezek különböző utakhoz kapcsolódnak, és a különböző T -sejt -populációk felismerik őket.

Az MHCI molekula a sejt felszínén lévő összes fehérjét bemutatja. Ennek érdekében a proteaszómából származó peptideket (ahol a hosszú fehérjéket emésztjük) az endoplazmatikus retikulumban (ER) egy speciális transzporter, az antigénfeldolgozáshoz (TAP) társított Transporter szállítja. Ezáltal a sejtben expresszált összes fehérje profilja megjelenik a felületén, beleértve azokat a fehérjéket is, amelyek a sejt fertőzése miatt keletkeznek. Az MHCI -t a citotoxikus (vagy CD8 pozitív) T -sejtek ismerik fel, amelyek ezt követően elpusztítják az összes sejtet, amelyek felületén idegen antigéneket mutatnak (mivel ez fertőzés jele).

Az MHCII komplex csak a felszínén mutatja be azokat a fehérjéket, amelyeket a fagocitózis felvette (tehát itt csak külső fehérjék kerülnek bemutatásra). Annak érdekében, hogy megakadályozzuk a sejtfehérjék kötődését az ER -hez (például az MHCI -hoz), a receptor kötőzsebét blokkolja az invariáns lánc. Ez a lánc csak akkor disszociál, ha az MHCII komplex savas körülményeivel belép a fagolizoszómába. Ez biztosítja, hogy csak olyan fehérjék jelenjenek meg, amelyeket fagocitózis vett fel. Az MHCII komplexeket a segítő (vagy CD4 pozitív) T -sejtek ismerik fel, amelyek viszont aktiválhatják a B -sejteket a megfelelő immunválasz előidézése érdekében.

Elméletileg ez minden problémát megelőz. A gyakorlati életben ez másként működik a dendrites sejtek esetében a „keresztbemutató” mechanizmusban. Ebben a mechanizmusban a fagocitózis által felvett antigének a fagolizosmából exportálódnak és az ER-be importálódnak. Ez az útvonal a TAP fehérjét is magában foglalja. Ha ezt az utat választja, az APC aktiválhatja a naiv CTL-t, amely elpusztítja az összes olyan sejtet, amely ezt az antigént mutatja be. További részletekért lásd az 1. és 2. hivatkozást.

Ez az út fontos az immunválasz szempontjából számos vírusra, valamint daganatra, amelyek elkerülik az MHCII által közvetített immunválaszt azáltal, hogy elnyomják az MHCII antigén bemutatását. Lásd a 3. és 4. hivatkozást.

Az öntolerancia stabilitása szempontjából is fontos az auto-reaktív CTL törlése. A részletekért lásd az 5. hivatkozást.

Hivatkozások:

  1. Kívülről nézve: a keresztprezentációs útvonal belső működése a dendrites sejtekben
  2. Átbeszélés az endocitikus útvonal és az endoplazmatikus retikulum között az MHC I. osztályú molekulák általi keresztezésben
  3. A csontvelőből származó sejtek szerepe az MHC I. osztályú, korlátozott tumor antigének bemutatásában.
  4. A vírussal fertőzött nem-hematopoietikus sejtekkel szembeni citotoxikus T-sejt immunitáshoz exogén antigén bemutatása szükséges.
  5. A saját antigének exogén I. osztályban korlátozott kereszt-prezentációja az autoreaktív CD8+ T-sejtek deléciójához vezethet.

Ez az írás hasznosnak találhatja kérdésének megválaszolásában. Azt javasolja, hogy a Memory CD8+ T-sejtek védjék a dendritikus sejteket, a TNF-alfa pedig fontos szerepet játszik ennek molekuláris mechanizmusában

Órász, P. B., Urban, J. A., Berk, E., Nakamura, Y., Mailliard, R. B., Watkins, S. C.,… Kalinski, P. (2008). Memória CD8+ T sejtek megvédik a dendritikus sejteket a CTL elpusztításától. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), 180 (6), 3857-3865.

A következő címen található: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2905219/


Fő ok - A segítő T -sejtek APC -ket indukálnak APC -k endogén granzyme inhibitor (serpin SPI) előállítására. Tehát az APC-k védve vannak az elpusztulástól (ami általában a granzim által kiváltott apoptózissal jár a citotoxikus T-sejt perforin felszabadulása miatt)

Továbbá a CCR7 homing receptor sejtfelszíni expressziójának csökkentése az aktivált citotoxikus T-sejteken. Nem vonz az APC.


Itt van pár link, ami ezt magyarázza:

  1. Allison maga beszél a CTLA-4 szerepéről:
    https://www.researchgate.net/publication/327062074_Fundamental_Mechanisms_of_Immune_Checkpoint_Blockade_Therapy

  2. Világos magyarázat a történtekről (lásd 1. és 2. ábra):
    https://www.researchgate.net/publication/329214140_CTLA-4_and_PD-1_Control_of_T-Cell_Motility_and_Migration_Implications_for_Tumor_Immunotherapy

Röviden, a CTLA-4 röviddel a T-sejt aktiválása után expresszálódik, és arra szolgál, hogy megvédje az APC-ket (és minden mást) a túlzott T-sejt-aktivációtól és -proliferációtól. A CTLA -4 a T -sejteket is leválasztja az APC -ről, és oda utazik, ahol szükség van rá - gyulladásos helyekre.


Íme néhány izgalmas tankönyvi hivatkozás (Janeway 5. kiadás): https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27118/

Lásd a 8.14. ábrát, és hasonlítsa össze a szöveggel. Míg az ábra az antigén némi bemutatását mutatja a fertőzés helyén, a szöveg nem utal kifejezetten a fertőzés helyének ábrájára, és azt mondja, hogy az antigén bemutatása csak ugyanazon APC -k eltávolítása után (esetleg közben) történik meg fertőzés a nyirokcsomókba. Úgy tűnik, hogy csak ott történik a prezentáció (és a dendritikus sejtek általi prezentáció a nyirokcsomó környezete által meghatározott primingot jelent, ellentétben a fertőzött, nem immunsejtek általi bemutatással).

A lényeg az, hogy a bemutatás NEM történik a fertőzés perifériás helyein, ami ellentétes a kérdésében szereplő állítással. Janeway szó szerint értelmezett megfogalmazása szerint, mielőtt a nyirokcsomókban megtörtént volna, nincs veszélye a dendritikus sejtek megjelenésének a fertőzés helyén. A nyirokcsomókban való sikeres bemutatás tehát előfeltételévé válik a bemutató APC -k megölésének. Ez nekem valami önszabályozó mechanizmusnak tűnik.

Az már más kérdés, ha a priming folyamat közbeni védelem közben az "ismert" (a kérdésed azon a feltevésen alapul, hogy nincs ölés az alapozás során) második B7 jel a prezentációban, bizonyos ideig toleranciát indukál. Ismétlem, az alapvető tankönyvi bölcsesség szerint a nyirokcsomóknál "a bemutatás alapozás". Az APC által történő fertőzés helyén történő bemutatás nem alapozás. Az alapozás azt jelenti, hogy a t-sejtek osztási engedélyt kapnak. Nem triviális látni: az APC -ket, a dendritikus sejteket "csak" meg kell védeni a nyirokcsomókban, mivel "ezen a ponton" végzik a munkájukat. Amikor az antigéneket a nyirokcsomókban mutatják be, olyan naiv T-sejteket vesznek fel, amelyek még nem citotoxikusak-ami időbeli késést jelent a sejtosztódáshoz és a t-sejt klón expanziójához. Mielőtt a naiv t-sejtek megosztódtak és differenciálódtak, nem lehet elpusztítani. A B7-receptor effektusa ilyen sokáig tarthat-ezen az időintervallumon belül néhány más specifikus t-sejt feltehetően fel van töltve, akkor az APC-re egyszerűen nincs szükség.

Néhány hivatkozás S. Oncosuresh kérdése a researchgate oldalon a https://www.researchgate.net/post/Why-Dendritic-cell-are-not-killed-by-T-cells-when-they-present-antigen címen "spekulatív" válasz Ye Tian -tól a Chicagói Egyetemről, amelyre leginkább hajlamos vagyok: cp. "... ha addig" (megölik a DC előadását).

Azt mondja, idézet: "… és a szövethez utazik, ahol ismét megtalálja a sértő antigént bemutató APC-ket."

Lehetséges, hogy téves az a feltételezés, hogy a fertőzés helyén dendritikus APC -k mutatnak be. Ebben az esetben a következő érvelés érvényes: Ha a fertőzés helyén bemutatás történik, akkor a dendritikus sejteket valójában "egyszerűen" megölik, mivel már nincs rájuk szükség, mivel maga az a tény, hogy találkoznak primált (!) Citotoxikus t-sejtekkel azt mutatja, hogy "már" sikeresen megtörtént a nyirokcsomókban történő bemutatás priming céljából.


CD8+ T-sejtek

CD8+ (citotoxikus) T -sejtek, mint CD4+ Helper T-sejtek, generálódnak a csecsemőmirigy és kifejezni a T-sejt receptor. A CD4 molekula helyett azonban a citotoxikus T-sejtek egy dimer koreceptort, a CD8-at expresszálják, amely általában egy CD8α és egy CD8β láncból áll. A CD8+ T -sejtek felismerik az általuk bemutatott peptideket MHC I. osztály molekulák, minden sejtmaggal rendelkező sejten megtalálhatók. A CD8 heterodimer kötődik az MHC I. osztály konzervált részéhez (az α3 régióhoz) a T -sejt/antigén bemutató sejt kölcsönhatások során (lásd az 1. ábrát).

CD8+ T -sejtek (gyakran nevezik citotoxikus T-limfociták, vagy CTL-ek) nagyon fontosak az immunrendszernek az intracelluláris kórokozók, köztük a vírusok és baktériumok elleni védekezésében, valamint a daganatok megfigyelésében. Amikor egy CD8+ T-sejt felismeri az antigénjét és aktiválódik, három fő mechanizmusa van a fertőzött vagy rosszindulatú sejtek elpusztítására. Az első a citokinek kiválasztása, elsősorban TNF-α és IFN-γ, amelyek daganat- és vírusellenes mikrobiális hatással rendelkeznek.

A második fő funkció a gyártás és kiadás citotoxikus granulátum. Ezek a granulátumok szintén megtalálhatók NK sejtekkét fehérjecsaládot tartalmaz, perforin, és granzymes. A perforin pórust képez a célsejt membránjában, hasonlóan a membrán támadó komplex nak,-nek kiegészítés. Ez a pórus lehetővé teszi a citotoxikus granulátumokban található granzimok bejutását a fertőzött vagy rosszindulatú sejtbe. A granzimek olyan szerin proteázok, amelyek a sejten belüli fehérjéket hasítják, leállítják a vírusfehérjék termelődését, és végül apoptózis a célsejttől.

A citotoxikus granulátumok csak a célsejt irányában szabadulnak fel, a immunszinapszis, hogy elkerüljük a környező egészséges szövetek nem specifikus károsodását (lásd az 1. ábrát). A CD8+ T-sejtek képesek felszabadítani granulátumaikat, megölni a fertőzött sejtet, majd új célponthoz költözni, és újra elpusztulni, amit gyakran ún. sorozatgyilkosság.

A fertőzött sejtek CD8+ T-sejt-pusztításának harmadik fő funkciója a via Fas/FasL kölcsönhatások. Az aktivált CD8+ T -sejtek FasL -t expresszálnak a sejtfelszínen, amely a receptorához, a Fas -hoz kötődik a célsejt felszínén. Ez a kötődés a célsejt felszínén lévő Fas -molekulák trimerizációját eredményezi, amely összekapcsolja a jelzőmolekulákat. Ezek a jelzőmolekulák aktiválják a kaszpáz kaszkád, ami a célsejt apoptózisát is eredményezi. Mivel a CD8+ T -sejtek mindkét molekulát képesek kifejezni, a Fas/FasL kölcsönhatások olyan mechanizmusok, amelyek segítségével a CD8+ T -sejtek megölhetik egymást, az ún. testvérgyilkosság, az immuneffektor sejtek eltávolítására a összehúzódási fázis az immunválasz végén.

A vírusok, sejten belüli baktériumok és daganatok elleni immunvédelemben betöltött fontos szerepük mellett a CD8+ T -sejtek hozzájárulhatnak a túlzott immunválaszhoz is, ami immunpatológia, vagy immunközvetített károsodás.


A veleszületett vagy nem specifikus immunrendszer

Az emberek nem specifikus immunrendszerrel születnek. Ennek a rendszernek a komponensei gyorsan reagálnak a kórokozókra (betegséget okozó mikrobákra), anélkül, hogy korábban érintkeztek volna velük. A veleszületett rendszer számos különböző kórokozót támad meg vagy gátol, függetlenül azok antigénjétől. A 𠇊ntigén” egy sejt vagy részecske felszínén lévő specifikus molekula, amely a szerzett immunrendszer támadását váltja ki.

A veleszületett immunrendszer a következő összetevőkből áll:

  • fizikai akadályok, amelyek megakadályozzák a kórokozók bejutását a szervezetbe, például a bőr és az emésztőrendszer bélése
  • váladék, például izzadság, nyál a szájban, nyálka az orrban és sósav a gyomorban
  • specifikus fehérjék
  • sejtek, amelyek elpusztítják vagy segítenek eltávolítani a betolakodókat

Ahogy az alábbi idézet is mondja, a veleszületett immunrendszer sejtjei csak olyan általános jeleket ismernek fel, amelyek arra utalnak, hogy egy entitás, amellyel találkoztak, probléma lehet. Felismerhetik a baktériumok, vírusok vagy gombák bizonyos típusait. A veleszületett rendszer azonban előnyös, mert nagyon hamar működésbe lép, miután egy kórokozónak vagyunk kitéve, és mielőtt a megszerzett rendszer készen állna a segítségünkre.

A veleszületett immunsejtek genetikailag kódolt receptorokat, úgynevezett Toll-like receptorokat (TLR) expresszálnak. Ezek a receptorok együttesen széles körben felismerik a vírusokat, baktériumokat, gombákat és még a nem fertőző problémákat is. Azonban nem tudnak különbséget tenni a baktériumok vagy vírusok meghatározott törzsei között.

— NIAID (Nemzeti Allergia és Fertőző Betegségek Intézete)

A hematopoiesis a vérsejtek termelése a csontvelőben. A thrombocytákat vérlemezkéknek is nevezik.


Főiskola 4 (2020.04.17.)

A humorális immunitást antitestek és B -sejtek végzik. A sejtes immunitást a T helper sejtek és a citotoxikus T sejtek végzik.

Mely jellemzők járnak együtt? CD8+, MHCI, citotoxikus T -sejtek és CD4+, MHCII, T segítő sejtek. Mi nem szükséges a T -sejt aktiválásához? Antigén felismerés egyetlen TCR-rel.

Számos jel és receptor szükséges a T-sejt aktiválásához: 1. A peptid felismerése saját MHC összefüggésében. Ezen a képen egy T -sejt receptor és egy MHCII molekula látható. Nagyon fontos, hogy a T-sejtek gyengén ismerjék fel az MHCI és MHCII molekulákat. Fontos a peptidek egyik felismerése a saját MHC kontextusában. Ha ez nem történik meg, akkor a T-sejt nem aktiválódik.

A CD8 saját MHCI-t, a CD4 pedig saját MHCII-t ismer fel. A CD8+ T -sejtnek fel kell ismernie egy peptidet az MHCI összefüggésében, és a CD4+ T -sejtnek fel kell ismernie egy peptidet az MHCII összefüggésében.

TCR -csoportosítás Ha csak egyetlen T -sejt -receptor ismer fel egy antigént, akkor a T -sejt nem fog aktiválódni, több jelre van szüksége. Fel kell ismernie néhány MHC-molekulát több T-sejt-receptorral. Ennek az az oka, hogy csak valós fenyegetésekre reagál. A T-sejt-receptorok kis szigeteken vannak a sejtmembránban, és egy egész szigetnek fel kell ismernie az azonos antigénnel rendelkező MHC-molekulák szigetét. Minden MHC molekulának ugyanazt az antigént kell bemutatnia, mivel az összes T -sejt -receptor csak egy antigént ismer fel. Amikor ez megtörténik, TCR klaszterezés történik.

Extra ragasztó: a CD4 és CD8 tapadás szükséges az MHC és a T -sejt receptor közötti kötés stabilizálásához. Ez nem elegendő a T -sejtek összetartásához, ezért szüksége van néhány adhéziós molekulára a kötés stabilizálásához. Az ábrán az egész az immunológiai szinapszis. Nagyon sok minden történik. Van egy MHCII molekula, amely kötődik egy T -sejt receptorhoz, és stabilizálja a CD4. Ha ez megtörténik, és több molekula csoportosul, a CD3 és Z-láncok jelet adnak át. Az adhéziós molekulák, amelyek ebben a folyamatban fontosak a T-sejtek migrációja és az APC-kötés szempontjából, az integrinek. Ugyanazok az integrinek szükségesek ahhoz, hogy a sejtek kilépjenek az erekből. Különböző fajták léteznek: a T-sejteken lévő LFA-1 és VLA-4, amelyek felismerik az ICAM-1-et és a VCAM-1-et más sejteken. Az antigént bemutató sejtek ICAM-1-et és LFA-1-et termelnek a T-sejten, ami stabilizálja ezt a kötődést. Az endothelsejtek VCAM-1-et és VLA-4-et tartalmaznak, amelyek az erekből való kilépésre szolgálnak.

A sejteken vannak integrin receptorok, amelyek alacsony affinitással rendelkeznek. De mivel a gyulladás helyén kemokineket és citokineket érzékelnek, az integrin receptor alacsony affinitásról magasra változik

affinitás. Ez megakadályozza a sejt mozgását a véredényben. Hasonló dolog történik az immunológiai szinapszis stabilizálásával. A T -sejt kötődik az APC -hez, ami azt jelenti, hogy az APC meg tudja mondani a T -sejtnek, hogy felismer valamit, és további citokineket és kemokineket ad. Az integrin receptor nagy affinitásra változik és stabilizálja a két sejt kötődését.

Melyik folyamatot nem gátolja az integrinek hibája? A T-sejtek migrációja a nyirokcsomókból a vérbe.

  1. Kostimuláció A kostimuláció egy második jel, ez fontos az immunválasz irányának meghatározásában. Ez a veleszületett immunrendszer jelzéseitől függ. Csak az APC adhat kostimulációt! Ennek az az oka, hogy csak olyan dolgokra szeretne reagálni, amelyek valódi veszélyt jelentenek, nem pedig minden apróságra.

Az antigén receptor kötődik az MHC -hez. Szükség van egy második jelre is, hogy a T -sejt reagálni kezdjen. A második jelet CD28 -n keresztül továbbítják. A CD a differenciálódás klasztere. Amikor az APC aktiválódik, elkezdi kifejezni a B7 -et. Ez kötődhet a CD28-hoz, és amikor ez megtörténik, a T-sejt aktiválódhat, és elkezdhet IL-2-t termelni. Ez fontos a T -sejtek szaporodásában. A T -sejt elkezd osztódni, és klónokat hozhat létre, amelyek segíthetnek az immunválaszban. Ha a T -sejt felismer valamit az MHC kontextusában, de nincs kostimuláció, a CD28 nem köt semmit, a T -sejt nem reagál, vagy el is kezdi tolerálni ezt az antigént. Ezt a tűrési folyamatot a későbbiekben tárgyaljuk. Tehát a B7 molekulák az APC-n aktiválódnak, miután az APC aktiválódik.

Sokféle kostimuláló molekula létezik, mert nem mindig van szükség ugyanarra az immunválaszra. A szöveti szükségletek alapján különböző kostimuláló molekulákat fejeznek ki az APC -ken. A legfontosabb kombináció a CD28 és a B7, de más molekulák is fontosak. A CD28 (T-sejt) és B7 (APC) T-sejtek proliferációjához és differenciálódásához, valamint citokintermeléshez vezet. A CD40L (T-sejt) és CD40 (APC) serkenti a B7-expressziót APC-n, és serkenti az APC-vel az IL-12-termelést. A kostimuláló molekuláknak léteznek analógjai is, amelyek célja a T-sejtek és az APC-k közötti kölcsönhatás leszabályozása. A CTLA-4 a CD28 homológja. A T-sejteken is megtalálható, és a B7-hez kötődik. Ezáltal gátolja a T -sejtek aktiválódását. A PD-1 a CD28 homológja is. Ez a T-sejteken is megtalálható, és az APC-n lévő PD-ligandumokhoz kötődik, és ezáltal gátolja a T-sejtek aktiválódását.

Használható-e az oldható CTLA-4 autoimmun betegségek ellen? Igen, mert az oldható CTLA-4 kötődhet a B7-hez APC-ken. Tehát az APC-ket CTLA-4 borítja. A CD28 -as T -sejtek nem aktiválhatók, mert már van kölcsönhatás a B7 -gyel.

Tehát a T -sejtek aktiválásához szükségesek: antigénfelismerés, önálló MHC -felismerés, TCR -csoportosítás, adhézió és kostimuláció. Ha mindez megtörténik, a CD3 és a Z-lánc jeleket továbbít a T-cellába, és aktiválódik.

Az immunválasz az ábrán látható.A szövetekben dendritikus sejtek vannak, amelyek veszélyt keresnek. Mindent megesznek, amivel találkoznak. Csak akkor, ha veszélyjelzés érkezik a szövetekből, a dendritikus sejtek a nyirokcsomókba költöznek. Megpróbál segítséget kérni a T -sejtektől, ez lehet CD4+ T -sejtek, ha az antigén MHCII -ben van, vagy CD8+ T -sejtek, ha az antigén MHCI -ban van. A sejtek szaporodni kezdenek, és a vér útján a szövetekbe kerülnek, ahol effektor funkcióikat látják el. A CD8+ sejt megöli a sejteket, a CD4+ sejtek pedig segítenek a makrofágoknak, hogy megöljék a dolgokat, és segítsenek a CD8+ T-sejteknek.

A CD8+ T -sejteket szintén kostimulációval kell stimulálni, hogy képesek legyenek elpusztítani a dolgokat. Ez CD28 és B7 stimuláción keresztül is történik. Kapsz klonális terjeszkedést. A dendrites sejtek a nyirokcsomókhoz jutnak, és a dendritikus sejt kiszorítja a vírusantigéneket az MHCI-ben. Elkezdenek szaporodni, és CD8+ T-sejtek seregét kapja. Kimennek a nyirokcsomóból a szövetek felé, és megölik az összes vírusfertőzött vagy daganatos APC -t. Csak az APC, mert csak ők képesek kostimulációt adni!

De amikor egy hámsejt megfertőződik egy vírussal, a vírusantigéneket az MHCI összefüggésében mutatják be. De egy hámsejt nem tud kostimulációt adni. Szóval, ki ad kostimulációt a CD8 -nak? Az APC-k megeszik a fertőzött sejteket, és ezáltal aktiválják a CD8-at. Ez keresztbemutatással történik. Ez kifejezetten a CD8+ T -sejtek aktiválására szolgál. A vírussal vagy daganatos betegséggel fertőzött sejtek elpusztulnak, és az APC-k felfalják őket. Általában mindent, amit elfogyasztott, csak az MHCII mutathat be, de az antigének egy része kiszivároghat az endoszómákból, és behatolhat az MHCI -ba. Ez azt jelenti, hogy az APC, amely megemésztette a sejtet, antigéneket expresszál mind az MHCI -ban, mind az MHCII -ben. Ezt követően képes megkötni a CD8+ T-sejtet az MHCI-ben lévő antigéneken és a CD4+ T-sejtet az MHCII-ben lévő antigéneken. Ekkor segíthet a CD4+ T-sejt a CD8+ T-sejtnek, mert ugyanahhoz az APC-hez kapcsolódnak, így tudnak kommunikálni. Közvetlen bemutatás az, amikor az APC maga vírusfertőzött vagy daganatos, akkor az antigének közvetlen bemutatása az MHCI -ban és az antigének közvetlen bemutatása a CD8+ T -sejtekben. Mindkettő klonális terjeszkedéshez és differenciálódáshoz vezet.

Keresztbemutatás: a fertőzött sejtek antigénjeit a fagocitózis után az APC mutatja be. Az antigének egy része „megszökik” az MHCII-ből, és az MHCI-be kerül, hogy aktiválja a CD8+ T-sejteket. Az antigének másik részét az MHCII a szokásos módon bemutatja a CD4+ T-sejteknek, és ezek segítik a CD8+-sejtek aktiválódását.

Vannak olyan kórokozók, amelyek valóban halálosak, mert szuper antigéneket expresszálnak. Kórokozók termelik, és a fertőzés során extracelluláris toxinokként választódnak ki. A szuperantigének olyan antigének, amelyeknek nincs szükségük expresszióra MHC molekulákban. Ez egyfajta ragasztó, és anélkül kötheti meg az APC -t (MHCII) a T -sejthez, hogy nagyon specifikus lenne. Sok T-sejt aktiválódik, így sok T-sejt citokineket kezd termelni, ami citokinviharhoz vezet. A citokinek bejutnak a véráramba. A következmény toxikus sokk szindróma lehet.

Mit termelnek a T-sejtek a hatékony válaszhoz?

A sejtek által közvetített immunitás az intracelluláris mikrobákkal szemben van, mivel a mikrobák (humorális immunitás) csak az extracelluláris térben lehetnek, így nem tudnak segíteni. A CD4+ T-sejtek aktiválnak más sejteket, amelyek a baktériumokat fagocitizálják. A CD8+ T -sejtek elpusztítják a fertőzött/daganatos sejteket.

Adaptív immunrendszerünk specializálódhat, és sokféle T-sejt alakulhat ki a fertőzött T-sejtes válasz során. Különféle T -segítő sejtek léteznek: Th1, Th2 és Th17. Emellett szabályozó T -sejtek is kialakulhatnak.

A dendritikus sejt belép a nyirokcsomóba, és talál egy naiv CD4+ T -sejtet, amelyet felismer. A CD4+ T-sejt vagy Th1-, Th2- vagy Th17-sejtté válhat, vagy dönthet úgy, hogy follikuláris T-helpersejtté válik, és segíti az antitesteket termelő B-sejteket. Erről később lesz szó. Ha úgy döntenek, hogy Th1, Th2 vagy Th17 lesz, kikerülnek a vérbe, és a szövetekhez mennek.

Különféle típusú T -segítő sejtek léteznek. A Th1 IFNy -t termel, és a makrofágokat hivatott segíteni az intracelluláris kórokozók elpusztításában. A Th2 IL-4-et, IL-5-öt és IL-13-at termel, és megcélozza az eozinofileket. Segítenek a bélférgek és paraziták elleni küzdelemben. A Th17 IL-17-et termel és neutrofileket hív be. A neutrofilek segítenek az extracelluláris kórokozók ellen. A betegségekben is szerepet játszanak. Ha túl sok a Th1, akkor autoimmun krónikus gyulladás alakulhat ki. Ha túl sok Th2-je van, az allergia és asztma jele lehet. És ha túl sok a Th17, akkor autoimmunitás alakulhat ki. Az, hogy ezek a sejtek Th1, Th2 vagy Th17 válnak -e, a transzkripciós tényezőktől függ. A Th1 fontos transzkripciós faktora a T-bet, a Th2 transzkripciós faktora a GATA3 és a Th17 esetében a RORγ.

Mi dönti el, hogy melyik CD4 cellára van szükség? Ezt közvetlenül a dendritikus sejtek végzik, mivel a dendritikus sejt és a T -sejt kommunikál egymással. De a dendritikus sejtek az információt a szövetből szerezik, tehát közvetve a fertőzött szöveten keresztül. De a fertőzött szövet a kórokozótól szerez információkat. Tehát valójában a kórokozó, a szövet és a dendritikus sejt dönti el, melyik CD4 -sejtre van szükség.

Példa - differenciálás kostimulációval: A hámsejteket baktériumok fenyegetik. A hám alatti dendrites sejtek érzékelik a baktériumokat és felfalják. A szövet elkezd PAMP -kat és DAMP -ket termelni, és közli a dendritikus sejtekkel, hogy el kell menniük a nyirokcsomókhoz, hogy segítséget kapjanak a T -sejtektől. Mivel ez egy extracelluláris kórokozó, Th17 sejteket akar. A Th17 sejtek szaporodnak és a vérbe kerülnek. Ez visszakerül a szövetbe. A dendritikus sejt kostimuláló molekulái mondják meg a T -sejteknek, hogy mi legyen.

Th1 kostimuláció: Ha egy szövetet intracelluláris mikrobával fertőznek meg, a szövet reagál a mikrooba PAMP-jaira, és citokineket kezd termelni. Tehát vannak NK-sejtek és makrofágok a szövetben, amelyek citokineket kezdenek termelni, amelyek megmondják a szövetben lévő dendritesejtnek, hogy milyen kostimuláló molekulákat kell kifejeznie. A dendritikus sejt a nyirokcsomóba megy, hogy megmondja a T -sejtnek, hogy mi legyen. A kostimuláló molekulákkal együtt IL-12-t kezd termelni. Ez megmondja a T-sejtnek, hogy a T-betet aktiválni kell, és hogy Th1-sejtévé kell válnia, ami IFNy-t termel. Az NK-sejt egy naiv immunsejt, amely a szövetekben (nem a nyirokcsomókban) él. A T-sejtek pedig a nyirokcsomókban vannak, így nincs mód arra, hogy az NK-sejtek IFNγ-n keresztül meg tudják mondani a T-sejteknek, mire van szükségük. Ez a könyvben hibásan fel van tüntetve.

alternatív módon aktiválódik, ami szöveti helyreállítást indukál. A Th2 sejtek azt mondják a B-sejteknek, hogy termeljenek IgE antitesteket. Ezek az IgE antitestek hízósejtek és eozinofil aktivációt indukálnak. Az IgE miatt változás tapasztalható az azonnali túlérzékenység kialakulásában (I. típusú túlérzékenység). Ez az asztmából és az allergiás rohamokból is ismert. Az IgE kötődik az eozinofileken és a hízósejteken található Fc receptorokhoz. Ettől nem történik meg a dolog, de amikor egy allergén érintkezik a hízósejttel, akkor az Fc receptorok csoportosulnak. Ez aktiválja a sejtet. Elkezdik granulátumok felszabadítását vazoaktív peptidekkel, például hisztaminnal. Ez simaizom -összehúzódáshoz vezet a légutakban. A proteázok miatt szövetkárosodás van. A prosztaglandinok és citokinek miatt érrendszeri tágulás és gyulladás is előfordul. Tehát egy órán belül reagálhatnak valamire, amit felismernek. Ez nagyon gyors reakció.

Az azonnali túlérzékenységi reakciónak korai és késői válasza van. Ha valakit érintkezésbe hoznak az antigénnel, egy órán belül azonnali válasz lép fel (a helyi sejtek miatt). De néhány órával később a csontvelő sejtjei például bejutnak a tüdőbe, és elkezdenek vazoaktív peptideket és citokineket termelni. A személy most kap egy második választ. Ez az azonnali túlérzékenységi reakció jellemzője.

Növekszik az allergiás reakciók száma, és ennek fő oka a higiéniai hipotézis. Ez azért van így, mert olyan tisztán élünk, hogy szervezetünk már nincs kitéve poloskáknak és dolgoknak, és az immunrendszer unatkozik. Most elkezd reagálni olyan dolgokra, amelyekre nem szabad reagálnia. Ez allergiához és asztmához, de autoimmun betegségekhez is vezethet. A higiéniai hipotézis azt állítja, hogy amikor megszületik, az immunrendszer Th2 torzítással rendelkezik. Ennek az az oka, hogy az anya immunrendszere Th2-eltolódással rendelkezik, ami megkönnyíti számára, hogy elviselje azt, ami részben nem az ő DNS-e. Általában felnőve sok hibának és dolognak van kitéve, és az immunrendszer megtanulja a Th1 válaszokat, hogy kiegyensúlyozott választ kapjon. De ha csak gyermek vagy, és nem jársz napközibe, akkor nem vagy kitéve sok fertőzésnek. Gyermeke nem beteg, de az immunrendszer nem tanulja meg a Th1-et, marad Th, és hajlamos a Th2-reakciókra az allergének ellen is. Ezeknél a gyermekeknél allergia és asztma alakulhat ki. Testvérekkel és a bölcsődébe járva sok mindennek ki vagy téve, és egyre jobban megbetegszel, de ez jó, mert most a Th1 válasz fejlődik.

Az Egyesült Államokban, Kanadában, Angliában, Írországban és Ausztráliában magas az asztma előfordulási aránya (& ampgt20%). Ez lehet genetikai dolog. Vannak, akik azt mondják, hogy ez bizonyos hűtőszekrényekhez kapcsolódik, mert ez ezekben az országokban kezdődött. De a valódi ok nem ismert.

Th17 kostimuláció: A Th17-et a helyi makrofágok és hámsejtek által termelt TGFβ, IL-6 és IL-1β indukálja. A citokineket más helyi sejtek termelik. A nyirokcsomó T -sejtjei RORγ -t kezdenek expresszálni, és Th17 T -sejtté válnak. A legfontosabb citokin, amelyet termel, az IL-17. A célpont az extracelluláris baktériumok és gombák. Megszabadulni a neutrofilektől azoktól, akiket segítségül hív, mert a neutrofilek csapdába ejtik az összes jelenlévő baktériumot. Az IL-17 neutrofilek toborzásához vezet, de azt is jelzi az epiteliális sejteknek, hogy kezdjenek el antimikrobiális peptideket termelni, és növeli ezeknek a hámsejteknek a gát integritását. Ezért szövetkárosodást és gyulladást okoz. Melyik kombináció a helyes? Th2, eozinofilek, IgE, paraziták

A CD8+ citotoxikus T-sejtek effektor funkciói: A CD8+ T-sejtek olyanok, mint a dementorok, és megpróbálják kiszívni az életet a sejtekből. Ha egy citotoxikus T -limfocita ismeretlen antigént ismer fel az önsejten (fertőzés/daganat), akkor az a sejt „Dementor’s Kiss” -t kap. Az NK-sejtek ugyanúgy működnek, mint a CD8+-sejtek. Megkerülnek egy daganatsejtet, befecskendeznek dolgokat, és a sejt apoptózisba kerül.

A CD8+ citotoxikus T -sejtek felismernek egy antigént az MHCI összefüggésében. Ezután aktiválódnak, ha kostimuláció történik, és a granulátum exocitózisa következik be. A szemcsék perforinból állnak, amely lyukakat hoz létre a membránokban, és granzimeket, amelyek apoptózist okoznak (kaszpázok). A tumorsejt stb. Felveszi a granulátumot, és miután az endoszómákban vannak, a perforinok lyukakat készítenek az endoszómában. A granzimok kiszökhetnek a sejtből és apoptózist okozhatnak.

Ha ez nem működik, a CD8+ T -sejt más módon is kiválthatja az apoptózist. Ez a Fas ligandum (FasL) expresszióján keresztül történik a citotoxikus T -sejtek sejtmembránján. Ez kötődik a célsejtek Fas -receptorához, és apoptózist indukál.

Különböző menekülési mechanizmusok is léteznek: - A fagoszóma és a lizoszóma fúziójának gátlása - A termelés/expresszió gátlása MHCI - & ampgt, de az NK -sejtek megölhetik a sejteket MHCI nélkül - Gyulladáscsökkentő citokinek vagy oldható citokin receptorok termelése. Ez deaktiválhatja a citotoxikus T-sejtet - A PD-1 expresszió stimulálása. Ez deaktiválja a citotoxikus T-sejtet – szelektíven elpusztítja a T-sejteket (HIV) De a HIV specifikusan elpusztítja a CD4+ T-sejteket, és nem pusztítja el a CD8+ T-sejteket. A vírusok elleni küzdelemben fontosak a CD8+ sejtek, akkor miért nem lehet könnyen kitisztítani a HIV -t? Melyik mechanizmus hiányzik? Keresztes bemutató. A CD8+ T -sejteknek szükségük van a CD4+ T -sejtek segítségére, hogy immunválaszuk legyen. Ennek egyetlen módja a keresztes bemutatás.

T -sejt -migráció: A dendritikus sejtek segítséget keresnek a nyirokcsomókban. És ha ezt az antigént, amelyet a DC mutat be, felismerik, a T -sejt úgy dönt, hogy a nyirokcsomóban marad, vagy mozog. Ha a nyirokcsomóban marad, és CD8+ T -sejt, akkor megtisztíthatja a fertőzött sejtet. Ha CD4+ T-sejtről van szó, akkor eljuthat a B-sejthez, és elősegítheti az antitestek termelését. Ha úgy dönt, hogy a szövetekhez költözik, akkor eljuthat a fertőzéshez, de dönthet úgy is, hogy memóriasejt lesz. Ha a fertőzésre költözik, és CD8+ T -sejt, akkor törölheti a fertőzött sejtet, ha CD4+ T -sejt, akkor aktiválja a makrofágot, vagy segíthet a CD8+ T -sejtben.

A T-sejtek a véren és a nyirokcsomókon keresztül irányítják a testet. Ha a vérben vannak, és be akarnak menni a nyirokcsomókba, az integrinek fontosak. Bemennek a nyirokcsomóba, elmennek a T -sejt területére, és elkezdik keresni az antigéneket bemutató dendritikus sejteket. Ha semmit nem tudnak felismerni, visszatérnek a vérbe. De vérre is mennek, ha mégis felismernek valamit, és a szövetekhez akarnak menni. A fontos folyamat a szfingozin-1-foszfáttal (S1P).


A HANGOLHATÓ LIMFOCITA

Az érett T -sejtek azon képessége, hogy hatékonyan ‘ jelezzék ’ a pozitívan szelektáló peptidek folyamatos jelenlétét a szervezetben, gyakran arra késztet bennünket, hogy diszkontáljunk azoknak a potenciális peptideknek a tárgyalásakor, amelyeket a TCR -ek bekapcsolhatnak. Jellemzően bármely adott TCR nagyon alacsony affinitással rendelkezne a pozitívan szelektáló ligandummal (mivel a nagy affinitású ligandumok valószínűleg negatív szelekciót váltanak ki a csecsemőmirigyben) (Klein et al. 2014). Fontos azonban megjegyezni, hogy a pozitívan szelektáló ligandumok tökéletesen képesek jelátvitelre az általuk kiválasztott TCR-eken keresztül. Továbbá az is feltűnik, hogy a T -sejtek még érett perifériás sejtekként is érzékelik és levezetnek néhány (rosszul értett) jelet ezekből a ligandumokból (Davis et al. 2007 Lo és Allen 2014). Az ok, amiért ezek a TCR -ek el tudják kerülni, hogy effektorválasz lépjen fel az ilyen ligandumokkal szemben, feltételezhetően alkalmazkodási folyamatot foglal magában. A TCR -hez kapcsolódó molekuláris komplexek változásai a fejlődő T -sejtekben jelentősen csökkentik a T -sejt peptidekkel szembeni érzékenységét (Pircher et al. 1991 Davey et al. 1998 Lucas et al. 1999). Ennek eredményeképpen, annak ellenére, hogy egy érett perifériás T-sejten lévő TCR szerkezetileg megkötheti az önpeptidet, amely pozitívan szelektálta, ez nem vezet elég erős intracelluláris jelhez, amely a T-sejt teljes aktiválásához szükséges. Ez a kiigazítási folyamat az első olyan eset, amikor a T-sejt meghívja a ‘hangolást ’ vagy a receptor-érzékenység modulációt, hogy elkerülje az autoimmun válaszokat (Grossman és Paul 1992, Grossman és Singer 1996).

Bár nem túl jellemző, hogy a pozitív szelekciót közvetítő alacsony affinitású önpeptideket az erős agonista önpeptidekkel egyenlővé tegyük, amelyek autoimmun betegséget válthatnak ki, mivel jobban megértjük a hangolás alapjául szolgáló mechanizmusokat, ez a megkülönböztetés egyre inkább megkérdőjelezhető (Davis et al. 2007 Morris és Allen 2012 Hogquist és Jameson 2014). Például a pozitív kiválasztást követő hangolási folyamat egyik érdekes szabályozója a mikroRNS mir181a (Li et al. 2007). A Mir181a erősen kifejeződik a timociták kettős negatív szakaszában, amikor pozitív szelekción esnek át, és az érés későbbi szakaszaiban lecsökken. Mivel ez a mikroRNS több foszfatázt is alulszabályoz, beleértve az SHP1, SHP2, DUSP1, stb., A TCR után jelzéseket továbbító kinázok aktivitása tovább fokozódik. Ez lehetővé teszi a timociták számára, hogy érzékeljék az endogén pozitívan szelektáló pMHC gyenge jelét. Ahogy a mir181a expressziója csökken az érett T-sejt stádiumban, a többszörös foszfatázok szintje a sejtben növekszik. Ez a megnövekedett foszfatáz aktivitás csillapítja a TCR proximális kinázok aktivitását, csökkentve a TCR érzékenységét globális szinten. Az ötlet az, hogy az ilyen változások behangolják a TCR peptidre való érzékenységét, hatékonyan minimalizálva a sejt azon képességét, hogy az alacsony affinitású, pozitívan szelektív peptid aktiválódjon. Fontos, hogy amikor a szerzők manipulálták a mir181a expresszióját a teljesen kifejlett, érett T-sejtekben, ezek a T-sejtek valójában érzékelni tudták az endogén peptidet (Li et al. 2007 Ebert et al. 2009). Ezért ugyanazok a peptidek, amelyek közvetítik a pozitív szelekciót, nemcsak a periférián vannak jelen, hanem agonistaként is képesek működni, ha a perifériás T -sejtek hangoló mechanizmusai felbomlanak.

Ahhoz, hogy a hangolás hatékonyan visszatartsa a T-sejteket az autoimmunitástól, a folyamatnak dinamikusnak kell lennie. Először is, az önpeptid szintje, amellyel a T-sejt a csecsemőmirigyben találkozott, nem biztos, hogy ugyanaz, mint amilyennek a periférián ki lesz téve. Másodszor, ezek a szintek változhatnak az egyén élete során. Ez azt jelenti, hogy a T -sejtnek képesnek kell lennie arra, hogy folyamatosan kalibrálja érzékenységét a környezeti peptidszintek szintjén. Ahogy azt Zvi Grossman és néhai William E Paul (Grossman és Paul 1992) eredetileg javasolta, a T -sejtekben található endogén szenzornak folyamatosan észlelnie és alkalmazkodnia kell a krónikus stimuláció szintjéhez (Grossman 1993 Grossman és Paul 2000). Ez persze felvet egy érdekes kérdést. Ha a perifériás T -sejtek képesek dinamikus hangolásra a ligandumokra, mint például a pozitív szelektáló ligandumuk, akkor nem használhatnák ugyanazt a gépezetet (ugyanahhoz a TCR -hez kötve) egy állandó agonista hangolására? Más szóval, mivel (vagy ha) ugyanazt a TCR gépezetet használják a pozitívan szelektáló peptidek és a kanonikus agonista kimutatására, akkor a gép akkor is aktiválható, ha a T -sejtek agonistát kötnek össze, ami tuninghoz vezet. Talán ez az alapvető oka annak, hogy a krónikus (sőt egyes akut) agonistákra adott válaszok csillapodnak, ami széles körben megfigyelhető.

Valójában néhány évvel ezelőtt kimutattuk, hogy a perifériás T-sejtek meglehetősen képesek agonista peptidjük különböző szintjeire hangolódni. in vivo. Ezekben a tanulmányokban mi és mások olyan adaptív transzfer megközelítéseket alkalmaztunk, amelyek lehetővé teszik az érett perifériás T-sejtek sorsának mennyiségi nyomon követését. in vivo (Rocha, Tanchot és Von Boehmer 1993 Akkaraju et al. 1997 Adler et al. 1998 Pape et al. 1998 Jordan et al. 2000 Singh és Schwartz 2003 Knoechel et al. 2005 Steinert, Schwartz és Singh 2012). Saját stratégiánk egy modell-peptid-specifikus T-sejt-populáció egerekbe való átadása volt, ahol azután találkozhatnak rokon ligandjukkal, akár krónikus önpeptidként, akár akut módon immunizálhatók ugyanazzal a peptiddel (Singh és Schwartz 2003). Az ilyen modellekben egyébként na ïve és teljesen reagáló T -sejtek találkoznak a krónikus stimulációval in vivo gyorsan szabályozzák peptidérzékenységüket szabályozó T -sejtek jelenléte nélkül is (Singh, Chen és Schwartz 2006 Singh, Cox és Schwartz 2007). A válaszkészség elvesztése progresszív, 5 és#x020138 napos időszak alatt, és ami fontos, visszafordítható. Ezen hangolt T-sejtek eltávolítása a krónikus stimulációs közegből a funkcionalitás fokozatos helyreállítását eredményezi ezekben a sejtekben.Végül ugyanaz a T-sejt is kimutatható, hogy több szinten hangolja a válaszkészségét, a peptidbemutatás egyensúlyi állapotának intenzitása alapján in vivo (Tanchot et al. 2001 Singh és Schwartz 2003). A hangolás nyilvánvaló a megváltozott TCR-proximális jelátviteli eseményekben is, amelyek a ZAP70 enzim csillapított aktivitásával kezdődnek, amely a TCR komplex elemeit a pMHC kapcsolódást követő másodperceken belül foszforilálja (Singh és Schwartz 2003, Chiodetti et al. 2006 Choi és Schwartz 2007). A T -sejt hasonló hangolásáról más modelleket is használtak (Marquez et al. 2005 Teague et al. 2008).

Ezért dinamikus hangolási folyamat figyelhető meg a T-sejtekben, miután pozitív szelektálást végeztünk az önpeptideken, valamint reagáltunk a krónikus hagyományos nagy affinitású agonistákra. Mivel egyik folyamatról sem rendelkezünk világos molekuláris megértéssel, természetesen korai megkérdezni, hogy ‘ ugyanazok ’. Valójában a TCR-pMHC iránti affinitásbeli különbségeken kívül a sejtek és a pozitív szelekcióban részt vevő peptidbemutató sejtek fejlődési stádiuma meglehetősen eltérő. Bár az adatok azt sugallják, hogy a T-sejteknek még az érett perifériás naïve T-sejtes stádiumban is képesnek kell lenniük arra, hogy fenntartsák a pozitívan szelektáló ligandumokra való hangolódást, még mindig lehetséges, hogy a T-sejtek által a csend kikényszerítésére használt mechanizmusok mennyiségileg meghatározhatók. vagy minőségileg különböznek attól, amit egy erős agonista hatására idéznek. Ez egyszerűen abból fakadhat, hogy az alacsony affinitású ligandum nem vált ki ugyanannyi vagy típusú jelátviteli eseményt a T-sejtben, és ezért a negatív visszacsatolási folyamatok egy részhalmaza elnémíthatja. Mindazonáltal, tekintettel ugyanazon TCR szerepére, meglehetősen valószínű, hogy a ligandum folyamatos jelenlétének érzékelésére használt proximális mechanizmusok megoszlanak a két útvonal között. Ezeknek és más mechanizmusoknak a T-sejtben történő azonosítása kulcsfontosságú lenne annak további meghatározásában, hogy miként közelítjük meg a T-sejtek daganatokkal és krónikus fertőzésekkel szembeni toleranciáját, miközben helyreállítjuk a toleranciát a folyamatban lévő autoimmun válaszreakciókkal szemben.


Bystander Effects

CTL válaszok

A citotoxikus T -sejtek (CTL -ek) differenciált effektor T -limfociták, amelyek specifikusan elpusztítják a T -sejt -receptoruk által felismert megfelelő antigénkomplexet (peptid -MHC) hordozó célsejteket. Ennek a folyamatnak a során azonban megfigyelhető a nem kapcsolódó kívülálló célsejtek nem specifikus lízise a tenyészetben. A nem rokon célsejtek felületükön nem mutatják a megfelelő antigén komplexet, ezért a T-sejt-receptor nem ismeri fel őket. Ez a jelenség észlelhető in vitro meghatározott specifitású citotoxikus T -sejtvonalak alkalmazásával és a megfelelő vagy nem kapcsolódó antigén komplexet hordozó célsejtek összekeverésével.


31. előadás: Immunológia 2 – memória, T-sejtek és autoimmunitás

Folytatva az immunitás témáját, Martin professzor arról beszél, hogy az immunsejtek hogyan látnak egy sejtben annak érdekében, hogy kezeljék a szervezet fertőzését. Az antigénbemutatás, az izotípusváltás és az autoimmunitás folyamataira összpontosít.

Oktató: Adam Martin

1. előadás: Welcome Introdu.

2. előadás: Kémiai kötés.

3. előadás: Az Am.

4. előadás: Enzimek és meta.

5. előadás: Szénhidrátok an.

9. előadás: Chromatin Remode.

11. előadás: Sejtek, Az egyszerű.

16. előadás: Rekombináns DNS.

17. előadás: Genomok és DNS.

18. előadás: SNP -k és ember.

19. előadás: Cell Traffickin.

20. előadás: Cell Signaling .

21. előadás: Sejtjelzés.

22. előadás: Neuronok, cselekvés.

23. előadás: Cell Cycle és .

24. előadás: Őssejtek, Apo.

27. előadás: Lif.

28. előadás: Az élet vizualizálása.

29. előadás: Sejtképalkotás Te.

32. előadás: Fertőző betegség.

33. előadás: Baktériumok és An.

34. előadás: Vírusok és hangya.

35. előadás: Reproduktív Cl.

PROFESSZOR: Rendben. Tehát ma ismét az immunitásról fogunk beszélni. És hát ez a film itt a képernyőn- ez egy sejt. Itt láthatja a sejtek körvonalait. Ez a sejt körvonala.

De amit láthatsz, az az, hogy valami mozog a sejtben, ez pedig egy intracelluláris baktérium, az úgynevezett listeria. És láthatod, hogy rakétázik ebben a cellában. Teljes buli van ebben a sejtben, és amit itt látni fogsz, gyakran láthatod, hogy a baktériumok kiszorulnak a sejtből.

Szóval, ha ide nézel, akkor az egyik most nyomni fog. Lát? Itt van. És valahogy befut a sejt szélébe, és kilökődik, és ez lehetővé teszi a baktériumok sejtről sejtre terjedését anélkül, hogy ténylegesen belépnének a sejteket körülvevő extracelluláris térbe.

Vegyünk tehát egy hipotetikus helyzetet. Tehát a listeria élelmiszer eredetű betegség. Ez egy kellemetlen bélbetegséget okoz. Szóval Brett, azt akarod, hogy ezek a baktériumok bulizzon a sejtedben?

PROFESSZOR: A pokol nem. Rendben, Malik, szeretnéd, ha ezek a baktériumok buliznának a sejtjeidben? Kizárt. Carmen, azt akarod, hogy ezek a baktériumok bulizjanak a sejtedben?

PROFESSZOR: A pokolba is ne! Igen. Rendben, tehát a szervezetünknek rendelkeznie kell valamilyen módszerrel az ilyen típusú betegségek kezelésére, és a probléma az, ha arra gondol, amit szerdán megbeszéltünk. Szóval te rendezed ezt a bulit, ugye? Ez a te cellád. Tehát van egy gazdasejtje – ez az Ön sejtje –, és van egy intracelluláris kórokozója, például egy baktérium, vagy az is lehet vírus, és ezek lényegében a nagylelkű gazdasejtjét használják fel arra, hogy szaporítsa önmagát, hogy továbbterjedjen más sejtekre. a testé.

És ezért nem akarod, de a probléma az, hogy... Meséltem neked a B-sejtekről, szóval ne feledd, hogy a B-sejteknek van antigén receptoruk. Kezdetben a plazmamembránjukon van. Ez is kiválasztható, és az extracelluláris térbe is kiválasztódik. A probléma az, hogy ezek a kórokozók a sejtben vannak, és van egy plazmamembrán, amely elválasztja őket az antigénreceptoroktól, ami miatt fel kell ismerni őket. Tehát ez problémát jelent.

A T-sejtek esetében is ez a helyzet, mert amint azt szerdán hallotta, a T-sejtekben a receptornak csak ez a membránhoz kötött formája van, és ezeknek az antigénfelismerő doménjei extracellulárisak, tehát valóban... csak ezzel a rendszerrel , az immunsejtek nem láthatják a sejteket. Tehát ma arról akarok beszélni, hogyan képesek az immunsejtek- hogyan képesek az immunsejtjeink látni a sejtben annak érdekében, hogy listeriával kezeljék az ehhez hasonló fertőzést. RENDBEN?

A válasz első része pedig az, hogy az antigénprezentációnak nevezett folyamatot foglal magában. Az antigénprezentáció pedig az a folyamat, amelynek során a peptidek, tehát rövid aminosavszekvenciák jelennek meg és jelennek meg a sejt felszínén az immunrendszer számára – hogy az immunsejtek lássák. Tehát itt a peptidek megjelennek a sejtfelszínen, hogy az immunsejtek láthassák őket. És ebben a konkrét esetben a T -sejteknek kell megfigyelniük, hogy mi történik a sejt belsejében, rendben?

Tehát ez a mechanizmus magában foglal egy másik molekulát, amelyet röviden bemutatok. Ezt hívják a fő hisztokompatibilitási komplexnek, amelyet rövidítve MHC -nek neveznek. Tehát amikor a szerdai előadásban az MHC-re utaltam, erre a nagy hisztokompatibilitási komplexre utaltam. És két osztályú MHC van. Szerencsére az első osztály 1 néven ismert, tehát az 1. osztályú MHC és az 1. osztályú MHC így néz ki.

Mint sok más immunreceptor, amelyről már beszéltem, ennek is van egy nehéz lánca, ez a hosszú világoskék polipeptid, és van egy könnyű lánca lila színben. Tehát az MHC ebből a két különálló polipeptidből áll. Különböző gének kódolják őket, majd összeáll az itt látható struktúrába. Tehát ennek a molekulának két Ig doménje van, és ezek a plazmamembránhoz közel helyezkednek el.

És ez a dolog be van helyezve a plazmamembránba. Ez egy integrált membránfehérje. És akkor ez a struktúra disztális a plazmamembránnál, és ha megnézzük a kristályszerkezetet, az olyan, mint egy lap- egy béta-lemez két alfa-hélixdel. És összességében alapvetően egy kis csészét hoz létre, rendben? Tehát egy csésze létrehozása.

És ami ebben a csészében ül, az egy peptid, tehát kapsz peptideket, és a peptidek valahogy abban a kézben ülnek, ha akarod. És a peptid aminosavai közül néhány kilóg, és távol van az MHC molekulától. Tehát ez alapvetően egy kéz, amely peptideket tart és megjeleníti őket a sejt külső oldalán, nem? Tehát a cella külseje itt fent van. Ez lenne itt az exoplazma, és megjeleníti ezeket a peptideket az immunsejtek, például a T -sejtek megfigyelésére.

Rendben. Tehát az 1. osztályú MHC egy olyan osztály, amely a tested összes magos sejtjén kifejeződik. Tehát ez az összes nukleotid sejted szintetizálódik egy 1-es osztályú MHC-ben, majd ez a felszínen jelenik meg. És az 1. osztályú MHC által birtokolt peptidek- az itt található peptidek a sejt egy meghatározott helyéről származnak, amely a citoplazma. Tehát a peptidek a citoplazmából származnak, tehát ez a peptidek forrása, és elmondom, hogyan töltődnek fel ezek a peptidek erre az MHC-molekulára.

Tehát az MHC-molekula egy membránfehérje, tehát az endoplazmatikus retikulumon transzlálódik, és extracelluláris doménje kezdetben az ER lumenében van jelen. És a peptidek olyan fehérjékből származnak, amelyek jelen vannak a citoplazmában, és ami ezekkel a fehérjékkel történik – és ez történik a fel nem hajtott fehérjéknél, de az esetlegesen ubiquitinált fehérjéknél is – az az, hogy a proteaszóma dolgozza fel őket, ami Ez a fajta aprító-szerű funkció a fehérjék számára, és a fehérjéket apró darabkákra vagy peptidekre vágja, amelyeket aztán ezen a transzporteren, a TAP-on keresztül pumpálhatnak az ER lumenébe. Tehát ezek a peptidek bevihetők és az ER lumenébe szállíthatók, és ott töltődnek be az 1. osztályú MHC-molekulába.

A peptidek forrása azonban a citoplazmában lévő fehérjékből származik. Ezeket a proteaszóma dolgozza fel. Tehát, ha már rendelkezik egy peptid-MHC komplexszel, akkor a normál vezikulum-forgalom útvonalon keresztül a sejt plazmamembránjáig vezethető, ahol a peptid megjelenik a T-sejtek számára.

Tehát az itt található peptideket a proteaszóma dolgozza fel- a proteaszóma dolgozza fel vagy vágja le-, majd az a T-sejt típus, amely ezeket az 1. osztályú molekulákat nézi- magvak CD8 pozitív T-sejtek néven ismertek . Tehát ez az MHC-molekula első osztálya. Mivel van 1. osztály, ez azt jelenti, hogy a 2. osztálynak is léteznie kell. És így a 2. osztályú MHC -k alapvetően különböznek ezekben a tulajdonságokban. Ezen MHC molekulák közös funkciója, hogy mindketten peptideket jelenítenek meg a sejt felszínén. Tehát az MHC molekulák peptideket jelenítenek meg a felületen, amelyet antigén prezentációnak neveznek.

De ettől eltekintve az MHC 2. osztály meglehetősen más. Látja, hogy a 2. osztályú MHC szerkezete nagyon hasonló az 1. osztályéhoz, de látja, hogy ahelyett, hogy nehéz és könnyű lánca lenne, itt két lánc van, amelyek nagyjából azonos méretűek. Ezeket tehát más gének kódolják, mint az 1. osztályú molekulát, és különböző fehérjéket kódolnak.

De az általános szerkezeti hasonlóság nagyon hasonló, ezért két Ig domén van, ezek a plazmamembránhoz közelebb vannak, és ez a szerkezet az MHC molekula legvégén található, amelyben van egy barázda, amely képes peptidet tartani amely a cella felületén jelenne meg. És ott látod a barázdát, és látod a benne lévő peptidet.

Rendben, tehát az egyik nagy különbség az 1. osztály és a 2. osztály között az, hogy a 2. osztály sokkal szűkebb cellakészleten fejeződik ki. Tehát a 2. osztályú MHC-ket kifejezetten az antigénbemutató sejtek néven ismert speciális sejteken fejezik ki, és ezek az antigénbemutató sejtek olyan sejteket tartalmaznak, mint a B-sejtek, amelyekre összpontosítok, de olyan fagocitákat is, amelyek idegen anyagokat fagocitázhatnak-fagocitikus sejtek-és van egy másik sejttípus, az úgynevezett dendritikus sejt, amely szintén antigénbemutató sejt. A B-sejtekre fogok koncentrálni. Tehát az 1. osztály mindenhol kifejeződik. A 2. osztály valóban ezeken a professzionális antigénprezentáló sejteken fejeződik ki.

És a peptidek – a peptidek forrása és előállítási módja – is nagyon eltérő. Tehát a 2. osztályba tartozó peptidek az extracelluláris térből származnak, és lizoszómális proteázok dolgozzák fel őket. Tehát megmutatom, hogyan néz ki ez rajzfilm formájában.

Tehát a 2. osztályú MHC esetében a peptidek az extracelluláris térből származnak. És ezért beszéltünk arról, hogy a sejtek milyen módon tudják felvenni az anyagot. Az egyik út az endocitózis, ugye? Tehát ha ez az én antigénem, ​​akkor az antigént a sejt endocitázhatja, és most egy vezikulában van, amely jelen van a sejtben. Ha tehát endocitázod ezt a fehérjét, akkor ez most egy vezikulumban van, és az egyik rekesz, ahová mehet, a lizoszóma, ahol ezek vannak, ezek a lizoszomális proteázok, majd apró darabokra vagy peptidekre tudják darabolni ezt a fehérjét.

És így az MHC 2. osztály ismét az endoplazmatikus retikulum végén fordul le, mint minden plazma membránfehérje. De az endoplazmatikus retikulumban azt látja, hogy a peptid barázda el van zárva, így a citoplazmából származó peptidek nem tudnak kölcsönhatásba lépni a 2. osztállyal, de ezután egy egyedi rekeszbe kerülnek, amely kombinálható a rekeszsel, amely kívülről származó peptideket tartalmaz a sejt. Aztán ezeket fel lehet tölteni erre a 2. osztályú MHC molekulára, és ezt a T -sejtek felismerhetik. De ebben az esetben ez egy... ó, endocitóztam a krétámat. Vissza kell szereznem. Itt. Tehát ebben az esetben nem egy CD8 T -sejt ismeri fel, hanem egy CD4 -pozitív T -sejt.

Rendben, engedje meg, hogy röviden áttekintsem, min mentem keresztül, és tekintsem át az 1. és a 2. osztály közötti különbségeket. Tehát az 1. osztályú MHC minden sejtmagban kifejeződik, míg a 2. osztály sokkal korlátozottabb, kifejezetten az antigénbemutatókon sejtek. A T -sejtek, amelyek felismerik ezt a két osztályt, különbözőek. Az 1. osztályt a CD8 pozitív T -sejtek ismerik fel. A 2. osztályt a CD4 pozitív T -sejtek ismerik fel.

És ebben a két esetben más az antigén forrása. Az 1. osztályba tartozó antigén forrása a citoplazma. A 2. osztály esetében ez az extracelluláris tér. Tehát a különböző MHC-k különböző típusú fehérjekészletekből vesznek mintát. És ahol a peptidet betöltik, ez a kettő között különbözik, ami lehetővé teszi, hogy ezek a különálló osztályok alapvetően megkülönböztessék a betöltött peptidek forrásait. Tehát az 1. osztálynál ez az ER -ben van. A 2. osztály esetében a hólyagos rekeszből származik, amely egy sejten kívüli antigén endocitózisából származik.

Rendben. Most az a fajta molekula, amely felismeri ezt az MHC peptid komplexet, a T -sejt receptor, amelyet szerdán röviden felvázoltam, de most sokkal részletesebben fogunk beszélni róla. Tehát a T-sejt receptor vagy a TCR- és beszéltünk a szerkezetéről, amely a dián látható, de itt csak egyszerűbben rajzolok. Ha ez a plazmamembrán, akkor ez a citoplazma, és ez az exoplazma lefelé néz, akkor ennek a T -sejt -receptornak két lánca van. Az egyiket alfa láncnak, a másikat béta láncnak nevezik. És mindegyik két Ig doménből áll, amelyeket fent lát.

Tehát a T -sejt receptor itt rózsaszínű. Láthat egy Ig domént ott az egyik szálon- ott az Ig domént. És van még két Ig doménje a másik alegységben, és ez a receptor, a T -sejt receptor felismeri az antigéneket a variábilis doménjén keresztül, ami itt van. És alapvetően ennek a receptornak a végéhez kötődik, tehát ez egyfajta szalagdiagram a T-sejt-receptor szerkezetéről.

A plazma membrán itt lenne fent. Ez a T-sejt-receptor vége. És az MHC zöldben van, és itt sárga peptidet tart. És láthatja, hogy a TCR hogyan kölcsönhatásba lép vagy csatlakozik ehhez az MHC-peptid komplexhez.

Tehát ahhoz, hogy a T -sejt receptor kölcsönhatásba lépjen és kötődjön az MHC -hez, rendelkeznie kell egy T -sejtreceptorral, amely felismeri a peptid specifikus konformációját, amelyet mintegy eltávolítanak a sejtből. Tehát tegyük fel, hogy ez az én T -sejt receptorom, és körbejárok, és keresem azokat a sejteket, amelyek ezt meg akarják nézni. Aztán ha lenne egy ilyen T-sejtreceptorom, akkor nem tudna ragaszkodni ehhez az MHC-peptid komplexhez.

Ha azonban lenne egy megfelelő konformációjú T-sejt-receptorom, mert különböző típusú T-sejt-receptorok léteznek, akkor lehet, hogy rá tud csatlakozni és hozzátapad a peptidhez, és akkor a T-sejt most a peptidhez ragad. MHC komplex, jó? Tehát különböző T -sejt receptorok léteznek. A T-sejt-receptorok sokfélesége létezik, és képesek különbséget tenni az MHC-re feltöltött különböző peptidek között.

Rendben, akkor most el kell gondolkodnunk azon, honnan származik a T-sejt-receptorok sokfélesége. A TCR -ek sokfélesége létezik, és szerencsére az Ön számára a TCR -ek sokféleségét létrehozó mechanizmus ugyanaz, mint az antitestek változatossága. Most Georgia egy nagyon jó és igazán fontos kérdést tett fel a szerdai előadás végén, vagyis- azt kérdezte, hogy az antitest variábilis doménjében a génszegmensek ilyenfajta átrendeződése a genomiális lókusz illesztésének vagy rekombinációjának tudható be? . És a válasz az, hogy ez a genomiális lókusz rekombinációja, és ez egy nagyon fontos pont.

Tehát itt van a TCR béta láncának diagramja. Látható, hogy a B -sejt -receptorhoz hasonlóan a genomiális DNS -ben is van egy génátrendeződés, amely összehozza a V-, D- és J -szegmenseket, hogy létrehozza a T -sejt -receptor változó láncát. Tehát a B-sejt-receptorhoz hasonlóan van egy génátrendeződés, más néven VDJ-rekombináció, és ez nem a transzkriptum splicingje. Ez a genomiális DNS-ben van- ez egy nagyon fontos pont, mivel azáltal, hogy ez megtörténik a genomiális DNS-ben, visszafordíthatatlan változást hoz létre abban a genomiális DNS-ben, hogy az összes későbbi, az eredeti B- vagy T-sejtből származó sejt expresszálják az azonos B- vagy T -sejt -receptort. Tehát ez nem splicing, hanem egy igazi visszafordíthatatlan változás a genomi DNS-ben.

Tehát sokféle T -sejt -receptor van, de a T -sejt -receptor nem az egyetlen dolog, amely lehetővé teszi a T -sejt számára, hogy kölcsönhatásba lépjen az antigént bemutató sejtjeivel. Vannak más társreceptorok is, amelyek fontosak. Tehát vannak társreceptorok a T-sejten-ez a T-sejten-és a társreceptorok CD4 és CD8, és a T-sejtek különböző alcsoportjain expresszálódnak.

És ezek a társreceptorok-mivel nem elegendő, ha csak a T-sejt receptor kölcsönhatásba lép egy specifikus peptiddel, ezért ez a társreceptor is szükséges ahhoz, hogy immunválaszt kapjon. Tehát a logika az, hogy ha a T-sejt-receptor és a társreceptor egyaránt kötődik az MHC-hez, akkor egy adott típusú választ kapunk, tehát mindkettőre szükség van. A CD4 sejtek pedig felismerik az MHC 2. osztályát. A CD8 felismeri az 1. osztályú MHC -t.

Tehát rendelkezik a T -sejtek két különböző részhalmazával, és felismerik ezeket a különálló MHC -komplexeket.Tehát a kérdésem az Ön számára, hogy ezeknek a CD8 pozitív T -sejteknek mit kell tenniük? Ennek elősegítése érdekében érdemes megnézni, honnan származnak azok a peptidek, amelyek az 1. osztályú MHC-ken vannak, amelyek kifejezetten a CD8-nak fognak megjelenni. Szóval mit tegyenek ezek?

Mit jelent, ha 1. osztályú MHC -molekulája idegen peptidet tartalmaz? Nos, honnan származnak a peptidek? Mi ez, Patricia? Patríciának igaza van. A citoszolból származnak.

Tehát ha idegen elemek származnak a citoszolból, mit jelenthet az adott sejt számára? Jó, rossz, lényegtelen? Mi az?

PROFESSZOR: Mi ez? Rendben, Brett azt mondja, hogy foglalkozni kell vele, és teljesen egyetértek. Íme egy forgatókönyv – ez lenne az a forgatókönyv, amelyet az óra elején mutattam be, ahol van valamiféle intracelluláris parazita, amely alapvetően a gazdasejtet saját gonosz céljaira használja fel, hogy több vírust vagy baktériumot termeljen. Tehát ha az immunsejtnek van valamilyen jele arra, hogy ez rosszul megy, akkor egy másik példa a rák, mert ha bizonyos génekben onkogén mutációk vannak, akkor ezeket idegennek lehet felismerni. Így a megfelelő válasz az lehet, ha olyasmit teszünk ezzel a sejttel, ami korlátozza a daganat terjedését.

Vagy egy intracelluláris parazita esetében valóban le kell állítania a sejtet, hogy megállítsa az adott sejt által termelt vírusok dagályát. Tehát a válasz az ölés legyen. Tehát CD8 pozitív volt. Ha CD8 pozitív T -sejtje van, az azt jelzi, hogy valami nincs rendben a sejten belül, és a válasznak az kell, hogy elpusztítsa. És ezeket a CD8 pozitív T -sejteket gyilkos vagy citotoxikus T -sejteknek nevezik.

Tehát mi történik, ha egy CD8 pozitív T -sejt felismer egy MHC 1. osztályú peptid komplexet, akkor olyan anyagokat bocsát ki belsejéből, amelyek perforálják a sejtet, és sejthalálhoz vezetnek. Tehát ez egy módja a fertőzés korlátozásának azáltal, hogy elpusztítja azokat a sejteket, amelyeket a vírus vagy a kórokozó saját szaporítására használ. Rendben, mi a helyzet a CD4 pozitívnal? Mi legyen a CD4 pozitív T-sejt válasza? Meg kell ölnie is? Olyan legyen, mint a T-1000? Senki nem kapja meg a kulturális referenciáimat. Igen. A Terminator 2 legyen? Igen vagy nem? Ki gondolja, hogy véget kell vetni? RENDBEN. Steven, elmondanád a logikádat? Miért ne szűnhetne meg?

KÖZÖSSÉG: Mert ez egy [HALLATLAN] B cella ugyanabból [HALLATLAN].

PROFESSZOR: Mik azok az MHC 2. osztályú sejtek?

KÖZÖSSÉG: Például B -sejt vagy [HALLATLAN].

PROFESSZOR: Igen. Ez nem csak egy B -sejt, hanem egy B -sejt, amely felismeri a fertőzött idegen ágenseket. Igen, Brett?

KÖZÖSSÉG: Tehát ezek a B -sejtek antigénbemutató sejtek. Van információjuk arról, hogy mi a rossz, vagy mi a baj valószínűleg más sejtekben? Szóval, ó, hé, megvan ez az információ. Menni kellene és mozgósítani.

PROFESSZOR: Megkötöznek valamit, amit idegennek ismer fel, internalizálják, majd az idegen elem darabjait bemutatják saját külsején.

KÖZÖNSÉG: Lelövi a hírnököt.

PROFESSZOR: Mi ez? Pontosan lelövi a hírnököt. Igen. Tehát rendkívül rossz ötlet lenne, ha a CD4-pozitív T-sejt megölné azt, ami az antigént prezentálja, mert pontosan azt a sejtet ölné meg, amelyre szüksége van az antigén elleni küzdelemhez, igaz? Itt van egy B -sejt. Ez egy B -sejt, amely olyan antitestet termel, amely valóban képes olyan antitesteket termelni, amelyek képesek semlegesíteni azt az idegen betolakodót, és ezért nem akarja megölni. Segíteni szeretne, vagy javítani szeretné a B -sejt funkciót.

Ezeket a CD4 pozitív sejteket segítő T -sejtekként ismerik, és számos különböző módon fokozzák a B -sejtek működését. Ó, meg kell mutatnom, hol történik ez. Tehát ez a fajta kölcsönhatás a B- és T-sejtek között a nyirokcsomóban történik, mivel a nyirokcsomóban antigénbemutató sejtek vagy akár oldható antigének érkeznek ezekbe a nyirokcsomókba. És vannak B- és T-sejtjei is, és ez olyan, mint a B- és T-sejtes társalgás, hogy kölcsönhatásba léphessenek e két különböző immunsejttípus között.

És amikor olyan B -sejtet kap, amely egy T -sejt által felismert antigént mutat be, akkor a T -sejt fokozza a B -sejt funkcióját, és ezt számos különböző módon teszi. Az első módja, hogy választ vált ki a B -sejtben, affinitásérés néven. Ez az affinitási érettség pedig az antitest variábilis doménjének hipermutációjából ered, így még nagyobb diverzitást kapunk, és olyan B-sejtet lehet kiválasztani, amely még szorosabban kötődik az antigénhez.

Tehát az affinitás érlelése miatt ez a felelős a gyengébb kötésből a szorosabb kötésbe való átmenetért, amiről beszéltem, hogy különbség az elsődleges fertőzés és a másodlagos immunválasz között, OK? Tehát az antitestek javulnak a B- és T-sejtek kölcsönhatása és az affinitás-érési folyamat miatt. Egy másik dolog, ami megtörténik, az, hogy a B -sejtek különböző osztályokat vagy izotípusokat tudnak termelni az antitestekből, és ezt izotípusváltásnak nevezik.

És ez ismét az immunglobulin nehéz láncának genomi lókusza. Látja, itt a VDJ szegmens, tehát VDJ rekombináción esett át, és akkor itt ezek a különböző kék régiók láthatók. Ezek mindegyike exon, amely az antitest különböző izotópját kódolja. Tehát az első a mu, és így termel IgM -et, ha ez az, ami a VDJ -hez közeli. Tehát ha IgM-je van, ez az antitest kezdeti állapota, amely kezdetben membránhoz kötődik, és B-sejt-receptorként szolgál.

De ezek a különböző állandó tartományok mindegyike, annak ellenére, hogy nem változnak, különböző effektor funkciókkal rendelkeznek, és különböző dolgokat tehetnek a test számára. Például ha izotípusváltás történt, és volt egy rekombinációs eseménye, amely ezt a gamma 2 szegmenst összehozta a VDJ-vel, az IgG-ként ismert izotípust termelne, és az IgG az antitest egy erősen szekretált formája, amely nagyon hatékony. bakteriális fertőzésekre, mert a vérben kiválasztódik, és képes semlegesíteni a baktériumokat, és így korlátozni a fertőzést. De vannak más lehetőségek is, mert mindezen lehetőségei megvannak.

És így a VDJ -t összehozhatná ezzel az alfa -val, és ez előállíthat egy izotípust, amelyet IgA -nak neveznek. Az IgA pedig elősegíti a nyálkahártya immunitását, mert képes átjutni a hámrétegen. Ezenkívül az IgE egy másik típusú antitest, és az állandó domének mindegyik izotípus esetében állandóak, de különböző effektor funkciókat toboroznak.

Tehát az IgG megütné a baktériumokat, elősegítve e baktériumok fagocitózisát. Ezzel szemben az IgE különösen jó a férgek kezelésében, nem? Tehát ha intracelluláris- vagy nem intracelluláris, de például bélféreg vagy ilyesmi van-, akkor az IgE- effektor funkciói jobban kezelik ezt. Tehát ez az izotípus -váltási folyamat lehetővé teszi az immunrendszer számára, hogy alkalmazkodjon egy adott típusú kórokozó elleni küzdelemhez.

Rendben. Az utolsó módja annak, hogy a T-sejtek ezt a funkciót fokozzák, a B-sejtek különböző típusú B-sejtekké történő differenciálódásának elősegítése. Az egyik ilyen típusú B-sejt memória B-sejtként ismert, a memória B-sejt pedig olyan B-sejt, amely évtizedekig fennmaradhat a szervezetben, még akkor is, ha az antigén nincs jelen. Tehát ez közvetíti az immunrendszer emlékezetét.

És így összefoglalva, amit most mondtam, ha van B -sejtje, és felismer egy antigént, amely lehet fehérje, akkor az endocitózis útján internalizálja ezt a fehérjét, majd feldolgozza, hogy megjelenítse az adott antigénből származó peptideket a annak felszínét. És ha ezt felismeri egy T-sejt, akkor ez a T- és B-sejt közötti kölcsönhatáshoz vezet, ami ezekhez a különböző dolgokhoz vezet, mint például az affinitás érése, az izotípusváltás, tehát a vörös itt egy másik állandó lánc lenne ezen. ugyanaz a változó lánc. Tehát a változó lánc nem változik az izotípusváltással, így mindig képes felismerni ezt az antigént- csak különböző effektor funkciókat toboroz.

És a B-sejtek plazmasejtekké is differenciálódhatnak, amelyek valóban rengeteg antitestet választanak ki, és így segítik a szervezetet a fertőzések leküzdésében. Ez most azért fontos, mert ahhoz, hogy egy vakcina hatásos legyen, aktiválnia kell ezt a T-sejtes választ úgy, hogy mindezek a dolgok megtörténjenek. Tehát mindezeknek meg kell történniük a hatékony vakcina érdekében.

Tehát egy hatékony oltáshoz nem lehet csak aktiválni az immunrendszer humorális oldalát. Mind a humorális, mind a sejtközvetített oldalt aktiválni kell, hogy azok kölcsönhatásba lépjenek az immunválasz fokozása érdekében. Rendben.

Most továbbmegyek, és egy nagy problémáról beszélek, amellyel az immunrendszer rendelkezik, vagyis hogy valahogy képesnek kell lennie különbséget tenni önmaga és idegen között, nem? Tehát ha az immunrendszere felismeri a testének natív részét képező antigént, az autoimmun betegséget eredményez. Tehát az immunrendszerben egyensúly van az antigének tolerálása vagy megtámadása között, és ha egy natív antigént támad meg, akkor az autoimmun.

És ez óriási probléma, mert ha jobban belegondolunk, mert beszéltünk a B-sejt-receptorról, az antitestről és a T-sejt-receptorról, igaz? Testünk tízmillió ilyen receptorokat generál, amelyek sokfélék és felismerik a különböző molekulákat. Tehát testünk több tízmillió antigénreceptort állít elő, és ezt konstitutívan teszi, tehát ez azt jelenti, hogy csak automatikusan. Nem is kell megfertőződnie, hogy ez megtörténjen. Ez csak egy része a B- és T-sejtek fejlődésének. Rendben, tehát konstitutív, nem igényel fertőzést- konstitutív.

Ráadásul teljesen véletlenszerű. A tested létrehozhatja a V, D és J bármilyen kombinációját, és bizonyos módon mutálódhat, így valószínűleg életed során egy olyan receptort generálsz, amely felismer egy natív fehérjét a testedben. . Tehát teljesen véletlenszerű- legalábbis amit a VDJ átrendeződése ad. Ez a folyamat konstitutív és véletlenszerű.

Tehát csak néhány olyan betegséget szeretnék kiemelni, amelyeket az autoimmunitás okoz, és megkülönböztettem őket aszerint, hogy a betegség magában foglalja -e az önismeretet felismerő antitestek előállítását vagy az önmagát felismerő T -sejteket. Tehát az antitestek esetében létezik egy betegség, a myasthenia gravis, amelyet az egyén- az egyének- antitestet termelnek egy neurotranszmitter, az acetilkolin receptora ellen. Az acetilkolin pedig az a neurotranszmitter, amely túlnyomórészt a motoros idegsejtből az izmokba irányuló jelek küldésében vesz részt, és ezért ezt a receptort gátló antitestek izomgyengeséget eredményeznek.

Ma már a saját antitestek cukorbetegséget is eredményezhetnek, és az egyénekben olyan antitestek képződhetnek, amelyek felismerik és gátolják az inzulinreceptort, és ez inzulinrezisztenciához és diabetes mellitushoz vezet. Néhány példa a T-sejt által közvetített betegségekre- ha visszaemlékszik a hónap elejére, amikor az idegsejtek elektromos jelzéséről beszéltünk, meséltem a mielinhüvelyről, és arról, hogy ez hogyan növeli az akciós potenciál sebességét az axon mentén . És ha a T-sejtek megtámadják a mielinhüvelyt, akkor az megzavarja az elektromos jelátviteli folyamatot, és ez egy pusztító betegséghez, a sclerosis multiplexhez vezet.

A T -sejteket érintő autoimmun betegség a cukorbetegséget is magában foglalja, és ha a T -sejtek megtámadják és elpusztítják a hasnyálmirigy szigetsejtjeit, ez szintén megzavarja a szervezet inzulintermelő képességét, és ez 1 -es típusú cukorbetegséget eredményez. Tehát biztos vagyok benne, hogy sokan ismeritek az ilyen típusú betegségekkel küzdő embereket, és nyilvánvalóan jelentős hatással vannak mind ebben az országban, mind a világon.

Tehát a testünk és az immunrendszer sejtjeinek problémája az, hogy az immunrendszernek valamilyen módon meg kell különböztetnie önmagát és idegenét. Szóval hogyan csinálja ezt az immunrendszer? Ezenkívül különböző válaszokat kell adni az önfelismerésre és a külföldi elismerésre. Tehát mi legyen az immunrendszer válasza, ha van önismeret? Mit tegyen azokkal a sejtekkel, amelyek felismerik a natív fehérjét? Rachel?

PROFESSZOR: Törölheti a cellát. Rachel azt mondta, hogy meg kell szabadulnia tőle. Tehát az egyik módja ennek a folyamatnak az, hogy egy kis darwini természetes szelekció zajlik a testben, és ha van önfelismerés, akkor negatív szelekciónak kell lennie azzal a sejttel szemben, tehát negatív szelekciónak kell lennie. Ennek a sejtnek alkalmatlanabbnak kell lennie, míg ha nyilvánvalóan idegen, akkor pozitív szelekcióra van szükség. Ennek a B -sejtnek jobban kell illeszkednie.

És Rachel azt javasolta, hogy szabaduljunk meg a sejttől, ami nagyszerű ötlet, mert ha megöli a cellát, akkor nem fog több sejtet létrehozni, amelyek felismerik önmagukat. Tehát a negatív szelekciót apoptózis és sejthalál közvetíti. A pozitív szelekció lehet a sejt aktiválása és szaporodása is. Ahogy fent a tárgylemezen látható, az a narancssárga sejt – ha felismerne egy idegen antigént, akkor aktiválódna, és monoklonális expanzión megy keresztül. Az expanzióból származó összes sejt ugyanazt az ellenanyagot expresszálja, és ezért felismeri ezt az antigént, így ez a sejtosztódást vagy a sejtpopuláció bővülését eredményezi.

Tehát most már tudjuk, mit tegyünk az önmagunkkal szemben az idegennel, de hogyan lehet különbséget tenni saját és idegen között? Tehát hogyan különbözteti meg az immunrendszer önmagát az idegenektől? És ennek több mechanizmusa is van. Az első az, hogy azok a szervek – a limfoid szervek – ahol ezek a B- és T-sejtek érnek, és ezeken a genomiális átrendeződéseken mennek keresztül, nagyrészt védettek az idegen ágensektől. Tehát a generatív nyirokszervekben alapvetően csak saját antigének vannak. Ezek a nyirokszervek, amelyekben B és T sejtek keletkeznek.

Tehát a generatív nyirokszervek a B -sejtek csontvelői, a T -sejtek esetében a csecsemőmirigyek lennének. Ezért ha egy B- vagy T-sejt- ha a receptora nagyon szorosan érintkezik valamivel a fejlődése során, akkor ez jelzés az immunrendszer számára, hogy törölje és elpusztítsa ezt a sejtet. Tehát ha itt önfelismerést kap, akkor apoptózist és annak a sejtnek a törlését kapja.

A második módszer, amellyel a szervezet képes megkülönböztetni, hogy specifikusan reagál az antigénekre, ha veleszületett immunválasz van, vagy ha jobban reagál, ha veleszületett immunválasz van. Tehát úgy gondolhat rá, mint egy véletlen detektorra, nem? Ha van immunsejtje, amely felismer egy antigént, és van veleszületett immunválasz is, az erős jele annak, hogy ez idegen. Tehát ez "idegen" jele az immunrendszernek.

Ha csak antigén van, és a szervezet nem alakít ki veleszületett immunválaszt, akkor sokkal valószínűbb, hogy ez robusztus immunválaszt fog generálni, és ez az immunrendszer jelzése, hogy ez egy saját antigén. Ez azért is fontos az oltóanyag kifejlesztéséhez, mert a legtöbb vakcinában a fertőző ágens részét képező antigén mellett van valami, amit adjuvánsnak neveznek, ami alapvetően a veleszületett immunrendszert aktiválja. Tehát az adjuváns aktiválja a veleszületett immunválaszt, és ez azért fontos, mert ha csak az antigénnel ellátott oltást kapta volna meg, akkor közel sem lenne olyan erős válasz. Tehát mindkettőre szükség van az adaptív immunrendszer aktiválásához, de a veleszületett immunrendszerre is, hogy valóban erőteljes választ kapjunk.

Befejezésül az idei Nobel-díjjal kapcsolatos munkáról szeretnék beszélni, és ez egy másik mechanizmust foglal magában, amely alapvetően megakadályozza az autoimmunitást, és leszabályozza ezeknek a T-sejteknek a aktivitását, és ez egy másik típust is magában foglal – csak a receptorok aktiválásáról beszéltünk. T -sejt, ugye? A T-sejt receptor, CD4, CD8- ezek aktiválják a T-sejt receptorokat, de vannak olyan gátló receptorok is, amelyek a T-sejtek felszínén vannak. Tehát gátló- csak receptoroknak nevezzük őket. Az egyiket CTLA4-nek, a másikat PD1-nek hívják.

A nevük nem túl fontos, de amit csinálnak, az az, hogy kordában tartják az immunrendszert. Sokat beszéltünk már a jelzésekről és arról, hogyan aktiválódik a jelzés, és gyakran a jelzés egyik lépése az, hogy miután megkaptad a jelet, és az el lett küldve, van például egy negatív visszacsatolás, ami kikapcsolja a jelet úgy, hogy van jelzárás. Tehát gyakran van valamilyen jellezárás. Így nem csak a jel konstitutív aktiválása történik, ami ebben az esetben valamilyen gyulladás és immunválasz lenne, és ezek egyike vagy mindkettő részt vesz az immunrendszer ellenőrzésében és leállításában miután megkapta azt a kezdeti reakciót.

Ennek oka, hogy James Allison és Tasuku Honjo elnyerték a Nobel -díjat, az volt az ötletük, hogy rák terápiaként alkalmazzák. És kiderül, hogy egyes rákos sejtek expresszálni tudják ezeknek a gátló receptoroknak a ligandumát, és így elkerülhetik, hogy az immunrendszer felismerje a daganatot. Tehát ez egy olyan eset lenne, amikor a tumorsejt expresszálja a PD1 ligandumát, és ez gátolja ennek a T-sejt-receptornak a működését, így az nem pusztítja el a daganatsejtet, és ez a daganat kiterjedéséhez vezet, így a daganat ellenőrizetlen módon bővülhet.

James Allison és Tasuku Honjo pedig azt állapította meg, hogy ha blokkolja ezt a gátló receptort, akkor megszünteti az immunrendszer válaszának bejelölését, hogy ezek az immunsejtek képesek legyenek felismerni a tumorsejteket és megölni őket. Tehát az inhibitor blokkolásával most T-sejtek vannak – ezek CD8-pozitív T-sejtek, amelyek gyilkos sejtek –, ezek most felismerik ezeket a T-sejteket, és elpusztítják őket. Tehát van úgynevezett inhibitor blokád, mert blokkolja az inhibitort, és ezek az inhibitorok olyan antitestek, amelyek felismerik ezeket a gátló receptorokat, és most az előrehaladott rák bizonyos formáinak kezelésére használják.

És ez az, amit a rák és az immunológia egyaránt nagyon izgat. Mi lehet az egyik komplikáció az ilyen típusú kezeléssel? Ha megszabadul a gátló receptoroktól, mi lehet ennek a következménye? Igen, Steven?

KÖZÖNSÉG: Akkor felismerhetnél más önsejteket, amelyek gátolták a [HANGHATÓ]-t.

PROFESSZOR: Igen, autoimmunitást kap. Pontosan így van. Tehát ennek az egyik hátránya az, hogy -- az egyik mellékhatás az, hogy autoimmun reakciókban szenvedhetnek betegek. Tehát nem a varázsgolyó, hanem lépés a helyes irányba. Rendben, jövő héten találkozunk.


Kategóriák

Statisztika

Megtekintések száma:1,483,756
Tetszik:19,063
Nem tetszik:199
Hozzászólások:1,120
Időtartam:09:37
Feltöltve:2015-12-21
Utolsó szinkronizálás:2019-06-13 07:00

A VÉGSŐ BEMUTATKOZÁS! Ez az utolsó epizód az immunrendszerről, és a Crash Course Anatomy & Physiology utolsó epizódja is. Ebben Hank elmagyarázza, hogy a sejtes immunválasz hogyan használ segítő, citotoxikus és szabályozó T-sejteket a kórokozók által veszélyeztetett testsejtek megtámadására.Azt is feltárja, hogy a citokinek hogyan aktiválják a B- és T-sejteket, és mi történik, ha az immunrendszere elromlik, és autoimmun problémákat okoz.

Tartalomjegyzék
Segítő, citotoxikus és szabályozó T -sejtek támadják a veszélyeztetett testsejteket 4:08
A citokinek aktiválják a B- és T-sejteket 5:00
Amikor az immunrendszere szélhámossá válik 6:15
Autoimmun probléma 7:27

A Crash Course a Patreonon van! Közvetlenül támogathat minket, ha feliratkozik a http://www.patreon.com/crashcourse weboldalra

Köszönet a következő védnököknek a nagylelkű havi hozzájárulásokért, amelyek hozzájárulnak ahhoz, hogy a gyorsított tanfolyam mindenki számára örökre ingyenes legyen:

Mark, Eric Kitchen, Jessica Wode, Jeffrey Thompson, Steve Marshall, Moritz Schmidt, Robert Kunz, Tim Curwick, Jason A Saslow, SR Foxley, Elliot Beter, Jacob Ash, Christian, Jan Schmid, Jirat, Christy Huddleston, Daniel Baulig, Chris Peters, Anna-Ester Volozh, Ian Dundore, Caleb Weeks

Hank: Itt az ideje! Elérkeztünk a végső konfliktushoz, a Battle Royale -hoz. Harc a végéig, remélhetőleg nem a halál, de mindenesetre nagy küzdelem. Csak helyénvalónak tűnik, hogy ezt az utolsó anatómiai és fiziológiai epizódot azzal töltjük, hogy a testünk egyik utolsó ártó erőfeszítéséről beszélünk, hogy mindenáron megvédje magát.

Ez történik, ha az összes többi meghibásodott széf meghibásodik. A bőr és a nyálkahártyák megtették, amit tudtak fizikai akadályként a fertőzésekkel szemben, és a humorális immunválaszuk kioltotta az antitesteket annak érdekében, hogy egészségesek maradjanak a közbülső terek.

De amikor ezek a rendszerek nem voltak elegek, maguk a sejtjei is feltörtek, és a kórokozók és rendellenességek ámokfutásba kezdtek, ahol az antitestek nem tudtak eljutni hozzájuk. Most a sejtközvetített vagy sejtes immunválasz dolga lesz. És itt válnak valósággá a dolgok. Ahol a sejt harcol a sejt ellen. És ahol a hősök úgy néznek ki, mint a T -limfociták.

Ezek a limfociták, amelyeket az utcákon T -sejteknek neveznek, olyan testsejtek után mennek, amelyeket vírusok vagy baktériumok eltérítettek, vagy rákosak lettek. A T -sejtek gyulladást okoznak, aktiválják a makrofágokat, más T -sejteket felgyújtanak, és általában szabályozzák az immunválasz nagy részét.

Ami azért fontos, mert ezen a tanfolyamon leírtuk az összes módot, amellyel leírtuk, hogyan lehet meghalni, kettőt, amit nem hagytunk említésre, hogy mi történik, ha a szervezet teljesen nem tudja megvédeni magát, és mi történik, ha az immunrendszere rosszkedvű és megtámadja saját egészséges sejtjeit.

De még akkor is, ha jól működnek, az immunsejtek egy része úgy árad a test körül, mint a Mad Max háborús fiúk miniatűr biológiai változata. Javító vegyszerekkel erősítették meg a terepet az ellenségek számára, és felülről lefelé lefedték az ellenségek feldarabolt részeit, amelyeket legyőztek.

Azért vannak, hogy megvédjék az összes szövetet és szervrendszert, amelyekről az elmúlt 46 hétben beszéltünk, és ezek a srácok a tartásokért játszanak.

Hank: Ha vannak olyan sejtek a testedben, amelyek úgy néznek ki és viselkednek, mintha valami poszt-apokaliptikus pokolképből származnának, akkor az immunrendszered sejtjeinek kell lenniük. Eltekintve attól a ténytől, hogy szó szerint körbejárják ellenségeiket, és olyan nevekkel rendelkeznek, mint a természetes gyilkosok, néhány ilyen sejt is fel van öltözve. Konkrétan körbejárják az elpusztított szervezetek bizonyos részeit, hogy mások is láthassák őket. Kicsit zavarosan hangzik, de itt életről és halálról beszélünk, a tét nagy.

És ez a fajta viselkedés a veleszületett immunválaszban és a megszerzett válaszban egyaránt előfordul. Már beszéltünk arról, hogy a veleszületett reakcióban, amikor egy fagocita meglát egy gyanús karaktert, elnyeli és megöli, igaz? De amibe korábban nem mentünk bele, az az, hogy támadása során a fagocita valójában rengeteg apró molekulává bontja a kórokozót, majd büszkén jeleníti meg ezeket a törött darabokat a barázdált fehérjékben a külső membránon.

Ezeket a fehérjéket fő hisztokompatibilitási komplexnek vagy MHC-nek nevezik, és nagyon hasonlítanak ahhoz, ahogy Vlad, a Impaler feldíszítette az udvarát nyársra húzott ellenségeinek testével. Vagy hogyan mutathatná meg egy csataőrült harcos a csülökcsontból készült nyakláncot. Mivel mind a veleszületett, mind az adaptív ágaiból származó sejtek úgy végzik ezt a borzalmas kiegészítőket, mintha ez a feladatuk lenne, hivatásos antigénprezentáló sejteknek nevezik őket. Ebből elgondolkodhat, hogy létezik -e egy antigént bemutató sejt amatőr változata? És igen, van ilyen.

Testének minden magvú sejtje, azaz a vörösvérsejtek kivételével az összes sejt, egyfajta MHC fehérjét tartalmaz a felületén, az 1. osztályú MHC -t. Az MHC 1 fehérjék rövid aminosavláncokat tartalmaznak, amelyek endogén fehérjéken alapulnak, azaz a sejten belül szintetizált fehérjéken. Tehát ha egy sejt egészséges, az MHC 1 antigének azt mondják a vándorló immunsejteknek, hogy belül minden rendben van, nincs itt semmi látnivaló. De ha a sejt mondjuk rákos, és rendellenes fehérjéket termel, akkor ezeknek a fehérjéknek a darabjait rögzíti az MHC-hez, ami figyelmezteti az immunsejteket, hogy valami probléma van belül, és alapvetően azt kéri, hogy öljék meg.
Most: az immunrendszerrel kapcsolatos sejtjei – például a makrofágok, a dendritikus sejtek és a B-sejtek – 2-es osztályú MHC fehérjéket viselnek a külső felületükön. Ezek a szakemberek. A 2. osztályba tartozó MHC fehérjék exogén antigének töredékeihez kötődnek, mint például egy vírus, amelyet & rsquos elnyeltek, feldaraboltak és megjelenítettek, hogy felhívják más sejtek figyelmét. És így az MHC-k elengedhetetlenek a sejtes immunválaszhoz.

Mivel a sejtek védelmének hősei, a T-sejtek képesek teljes antigéneket észlelni-csak akkor ismerik fel őket, ha felkockázzák és feldíszítik az antigént bemutató sejtet. A T-sejtek a csontvelőben keletkeznek, de a csecsemőmirigyben érnek, a nyirokmirigyben, amely a szív tetején helyezkedik el, és valójában ezt jelenti a &ldquoT&rdquo az &ldquoT sejtben&rdquo. És számos különböző T -sejtje van, de a kettő, amiről igazán tudnia kell, a segítő Ts és a citotoxikus sejtek.

A segítő Ts önmagában is képes ölni, de aktiválhatja azokat a sejteket, amelyek igen, és segítenek a lövések megadásában a teljes adaptív immunválaszhoz. Eközben a citotoxikus sejtek azok, amelyek valójában elpusztítják a sejteket. Most, hasonlóan ahhoz, ahogyan egy naiv B-sejt egy specifikus antigén ellen antitesteket hordoz, a naiv segítő T-sejtekben olyan receptorok találhatók, amelyek csak a 2. osztályú MHC és egy adott antigén egyetlen kombinációjához kötődnek. Ha ez a megfelelő, a Helper T kötődik az MHC-antigén bithez, és aktiválódik. Aztán, akárcsak azoknál a B -sejteknél, amelyekről a múltkor beszéltünk, a Helper T őrülten másolni kezdi magát, és néhány memória T -sejtet is készít, amelyek emlékeznek arra az adott antigénre, ha a jövőben újra találkozni fognak. És az effektor T -sejtek egész rendetlenségét is előállítja - többnyire több Helper Ts -t, de néhány szabályozó T -sejtet is, amelyekhez egy perc alatt eljutok.

De a legfontosabb, amit a segítő T-sejtek tesznek, hogy riasztást adnak, amely jelzi a többi immunsejteknek, hogy probléma van. És ezt úgy teszik, hogy kiadják a citokineknek nevezett kémiai hírvivők koktélját. Amikor egy citokin belép egy másik Helper T -be, az a sejt általában elkezd osztódni, így több memória T -sejt és több Helper Ts keletkezik, amelyek több citokint szabadítanak fel, amelyek folyamatosan növelik a jelet. Ezen citokinek némelyike ​​a citotoxikus T-sejtek aktiválásában is segít.

Tudod, hogy a veleszületett rendszerből származó makrofágok csak feltekerednek, és egészben lenyelik a kórokozókat. de a citotoxikus T -sejtek kissé máshogy ölnek. A vérben és a nyirokban barangolnak, eltérített amatőr testsejteket keresve, amelyek megölést kérnek. Alapvetően ezek a fertőzött sejtek már elpusztulnak, ezért elpusztították a betolakodó és rsquos fehérjék egy részét, és felragasztották őket néhány első osztályú MHC -re, hatékonyan legyintve az őket pusztító vírus vagy rák töredékeiből álló megadási zászlót.

Ha a megfelelő receptorral rendelkező citotoxikus T-sejt lebeg, akkor kötődik az antigén-MHC kombinációhoz, és beköltözik a kegyelemgyilkosságba. Ehhez speciális enzimeket szabadít fel, amelyek lyukakat ütnek a sejt és az rsquos membránon, vagy más módon kiváltják az apoptózist, megölve mind a sejtet, mind a benne lévő anyagokat. Ezután a citotoxikus sejt csak leválik, és tovább futja a többi zsákmányt.

Tehát mostanra elég nyilvánvalónak kell lennie, hogy T -sejtek nélkül alapvetően nincs adaptív immunválasz. És igazából mindez a Helper Ts-re tér vissza. Éppen ezért az immunhiány olyan halálos lehet. Az AIDS-t például a humán immunhiányos vírus okozza, amely kifejezetten a Helper T sejteket támadja meg. A Helper T&rsquók nélkül pedig nem lenne sok humoros válasz sem. Mert a segítőktől sikoltozó citokinek nemcsak más T -sejteket aktiválnak, hanem befejezik a B -sejtek edzését is.

Az a tény, hogy az úgynevezett naiv B-sejtek nagy része nem aktiválódik-és memória- vagy effektorsejtekké válik-, amikor először kötődnek egy antigénhez. És ennek jó oka van. Mivel az antitestreceptorok véletlenszerűen keletkeznek, előfordulhat, hogy olyan B -sejteket kapunk, amelyek kötődhetnek saját, egészséges fehérjékhez, például a növekedési hormonhoz. Tehát, ha egy B -sejt kölcsönhatásba lép egy anyaggal - legyen az növekedési hormon vagy rsquos, vagy valamilyen veszélyes baktérium -, akkor is kötődnie kell hozzá, le kell nyelnie, és fel kell mutatnia néhány töredékét a felületén. De aztán leáll, és megvárja az ellenőrzést. Megáll, amíg a megfelelő Helper T cella meg nem érkezik, hogy megnézze annak bemutatását. Ha a T-sejt kötődik a bemutatott fragmenshez, akkor citokineket szabadít fel, amelyek teljes mértékben aktiválják a B-sejtet, és hirtelen mindenhová antitestek érkeznek. De ha nem, akkor a B-sejt csak folytatja tevékenységét, és nem vált ki immunválaszt.

A B-k és T-k közötti ellenőrzés és egyensúly fontos biztosítékot jelent az ellen, hogy immunrendszere túlságosan jól végezze munkáját. Ami nagyon valós kockázat. A hiperaktív immunrendszer súlyos testi sértést okozhat azáltal, hogy elveszíti azon képességét, hogy meg tudja különböztetni az ellenséget önmagától, miközben a saját teste ellen fordul. A szabályozó T -sejtek - egy másik típusú effektor - segítenek megakadályozni ezt azáltal, hogy gátló citokineket szabadítanak fel, amelyek azt mondják más immunsejteknek, hogy álljanak le a kezdeti fenyegetés kezelése után.

E szabályozás hiányában a szervezet túl sok antitestet és citotoxikus sejtet kezdhet termelni, amelyek károsíthatják vagy elpusztíthatják saját szöveteit. Ez a veszélyes zavar okozza számos autoimmun betegséget – például a szklerózis multiplexet, amely felemészti a neuronok körüli mielinhüvelyeket, vagy az 1-es típusú cukorbetegséget, amely felszakítja az inzulint termelő hasnyálmirigy sejteket.

Tehát az elvétel itt az, hogy az immunrendszered általában nagyon jó a munkájában, azaz megölni dolgokat az életben tartás jegyében. És tényleg nem akarja, hogy szélhámos legyen veletek, mert ha van egy dolog, amit az elmúlt évben meg kellett volna tanulnia velünk, akkor & amp; rsquos, hogy a teste rugalmas és törékeny, és csak akkor marad életben, ha sok bonyolult részének összege kiegyensúlyozott marad és együtt dolgozik. És ez az ön dicsőséges csodája.

Az immunrendszer mai körútjának befejezésekor megtanulta, hogy a sejtes immunválasz segítő, citotoxikus és szabályozó T -sejteket használ a kórokozók által veszélyeztetett sejtek megtámadására. Megnéztük, hogyan aktiválják a citokinek a B- és T -sejteket, és mi történik, ha az immunrendszere szélhámossá válik, és autoimmun problémákat okoz. Köszönet a tanulási igazgatónknak, Linnea Boyevnek, és köszönet minden Patreon-védnökünknek, akik havi hozzájárulásukkal hozzájárulnak ahhoz, hogy a gyorstanfolyamot lehetővé tegyék, nem csak saját maguk, hanem mindenki számára, mindenhol. Ha tetszik a Crash Course és szeretne segíteni abban, hogy továbbra is hasonló videókat készítsünk, és olyan tanfolyamokat készítsünk, mint az Anatomy & amp Physiology, látogasson el a patreon.com/crashcourse oldalra.
Ezt az epizódot a Doctor Cheryl C. Kinney Crash Course Stúdióban forgatták, Kathleen Yale írta, a forgatókönyvet Blake de Pastino szerkesztette, tanácsadónk pedig Dr. Brandon Jackson. Rendezte: Nicholas Jenkins, szerkesztette Nicole Sweeney, hangtervezőnk Michael Aranda, a Graphics csapata pedig a Thought Cafe.

fület a billentyűparancsok váltásához.
[(bal oldali zárójel): visszalépés öt másodperccel
] (jobb zárójel): előrelépés öt másodperccel
= (egyenlő): időbélyeg beszúrása
(fordított perjel): a videó lejátszása vagy szüneteltetése

Ha egy pontot megjelöl a videóban (?), Akkor más felhasználók könnyebben segíthetnek az átiratban. Használja, ha nem biztos abban, hogy mit mondanak, vagy ha nem biztos benne, hogyan kell kiírni, amit mondanak.


AIDS és segítő T -sejt problémák

Az AIDS -t okozó vírus megfertőzi és elpusztítja a segítő T -sejteket. Ez azt jelenti, hogy az immunrendszer gyengül, és kevésbé képes harcolni a fertőzések ellen.

Az orvosok megmérik a segítő T -sejtek szintjét a vérben, hogy felfedezzék, hogyan halad előre a HIV -fertőzés. Ezt CD4-számnak nevezik. A normál CD4 -szám körülbelül 1000 CD4+ sejt / köbmilliméter (vagy mikroliter) vér, de 500 és 1500 sejt / köbmilliméter között változhat. Bár a CD4-szám némileg változik olyan tényezőktől függően, mint a napszak vagy bizonyos gyógyszerek alkalmazása, általában ha a szám csökken, a HIV-fertőzés növekszik. Valakit, akinek HIV -fertőzése van, és a CD4 -száma kevesebb, mint 200 CD4+ sejt / köbmilliméter vér, AIDS -esnek tekintik.

Az AIDS kezelésének célja, hogy csökkentse az aktív HIV-fertőzöttség szintjét egy fertőzött személyben, és növelje a CD4-számot, hogy a személy szervezete fel tudjon küzdeni más fertőzésekkel.

Egyes tudósok felvetették az AIDS -betegek csecsemőmirigyének stimulálásának lehetőségét a segítő T -sejtek helyettesítésére. További kutatásokra van szükség annak felderítéséhez, hogy ez a folyamat hogyan valósítható meg, mennyire lenne hatékony, és biztonságos-e.

A csecsemőmirigy fiatal emberben, mielőtt elfajult volna


PD-1/PD-L1 és immunterápia alkalmazása

  • A nivolumab, a Bristol-Myers Squibb által kifejlesztett anti-PD-1 gyógyszer, amelyet korábban kezelt metasztatikus melanoma és laphámsejtes nem-kissejtes tüdőrák kezelésére engedélyeztek.
  • A Merck által kifejlesztett pembrolizumabot korábban kezelt áttétes melanoma kezelésére engedélyezték.

Számos más immunterápiás lehetőség van használatban vagy fejlesztés alatt.

Kombinált immunterápia

A monoklonális antitestekkel végzett immunkontroll-blokád hatékonysága figyelemre méltó a rákkezelésben, de nem minden beteg reagál egyetlen terápiára. Az immunellenőrzési pont gátlás daganatellenes aktivitásának fokozása és kiterjesztése érdekében a következő lépés a szerek kombinálása szinergikus hatásmechanizmussal. Példa erre a PD-1/PD-L1 gátlás blokkolása és a CTLA-4 kiegészítő ellenőrzőpont-inhibitor kombinációjának sikere melanomában és nem-kissejtes tüdőrákban3.

Adoptív T -sejt terápia

Az örökbefogadó T-sejtes terápia magában foglalja először a tumorspecifikus T-sejtek izolálását a betegekből, majd ezek kiterjesztését ex vivo. A tumorspecifikus T-sejteket ezután be lehet infundálni a betegekbe, hogy immunrendszerük képes legyen elnyomni a megmaradt daganatsejteket.

A T-sejtek a páciens daganatából (tumor-infiltráló limfociták, TIL-ek) vagy perifériás vérből (perifériás vér limfociták, PBL-ek) kinyerhetők. Daganatspecifikusságot kell indukálni a PBL-ekben, akár antigén-specifikus expanzióval, akár géntechnológiával 4. A tenyészet kiterjesztése után a daganatspecifikus T-sejtek újrainfundálhatók a rákos betegbe.

Az örökbefogadó sejtterápia másik típusa a CAR T-sejtterápia, ahol a T-sejteket kiméra antigénreceptorok (CAR) expressziójára tervezték, amelyek felismerik a rák-specifikus antigéneket. Ez azt jelenti, hogy a kutatók felkészíthetik a sejteket, hogy felismerjék és elpusztítsák azokat a tumorsejteket, amelyek egyébként elkerülnék az immunérzékelést 5.

A CAR-T sejtek és a módosított tumorspecifikus TCR-ekkel rendelkező T-sejtek daganatellenes aktivitást mutatnak egyes szolid tumorokban és hematológiai rosszindulatú daganatokban 1 .