Információ

10.4: Rák és sejtciklus - biológia


Fejlesztendő készségek

  • Ismertesse, hogyan okozza a rákot az ellenőrizetlen sejtnövekedés
  • Megérteni, hogy a proto-onkogének normális sejtgének, amelyek mutációjuk után onkogénné válnak
  • Ismertesse a tumorszuppresszorok működését
  • Magyarázza el, hogy a mutáns tumorszuppresszorok hogyan okoznak rákot

A rák számos különböző betegséget foglal magában, amelyeket egy közös mechanizmus okoz: a kontrollálatlan sejtnövekedés. A sejtciklus -szabályozás redundanciája és átfedése ellenére hibák előfordulnak. A sejtciklus ellenőrzési pont felügyeleti mechanizmusa által felügyelt egyik kritikus folyamat a DNS megfelelő replikációja az S fázis alatt. Még akkor is, ha az összes sejtciklus -vezérlő teljesen működőképes, a replikációs hibák (mutációk) kis százaléka átkerül a leánysejtekhez. Ha a DNS nukleotidszekvenciájában változások következnek be egy gén kódoló részében, és nem korrigálják, akkor génmutáció következik. Minden rák akkor kezdődik, amikor egy génmutáció hibás fehérjét eredményez, amely kulcsszerepet játszik a sejtek reprodukciójában. A sejtben a rosszul alakult fehérje következtében bekövetkező változás csekély lehet: talán enyhe késleltetés a Cdk ciklinhez vagy egy Rb fehérjéhez való kötődésében, amely leválik a cél -DNS -ről, miközben még foszforilálódik. Még a kisebb hibák is lehetővé teszik a későbbi hibák könnyebb előfordulását. Újra és újra apró, korrigálatlan hibákat továbbítanak a szülősejtről a leánysejtekre, és felerősítik, mivel minden generáció több nem funkcionális fehérjét termel a korrigálatlan DNS-károsodásból. Végül a sejtciklus üteme felgyorsul, mivel a szabályozó és javító mechanizmusok hatékonysága csökken. A mutált sejtek ellenőrizetlen növekedése meghaladja a terület normál sejtjeinek növekedését, és tumor („-oma”) alakulhat ki.

Proto-onkogének

A pozitív sejtciklus-szabályozókat kódoló géneket proto-onkogéneknek nevezzük. A proto-onkogének normális gének, amelyek bizonyos módokon mutáció esetén onkogénekké válnak, olyan génekké, amelyek a sejt rákos megbetegedését okozzák. Fontolja meg, mi történhet a sejtciklusban egy nemrégiben szerzett onkogén sejtben. A legtöbb esetben a DNS-szekvencia megváltoztatása kevésbé funkcionális (vagy nem funkcionális) fehérjét eredményez. Az eredmény káros a sejtre nézve, és valószínűleg megakadályozza, hogy a sejt befejezze a sejtciklust; azonban a szervezet nem sérül, mert a mutáció nem fog továbbvinni. Ha egy sejt nem tud szaporodni, akkor a mutáció nem terjed, és a károsodás minimális. Időnként azonban egy génmutáció olyan változást okoz, amely növeli a pozitív szabályozó aktivitását. Például egy mutáció, amely lehetővé teszi a Cdk aktiválását anélkül, hogy ciklinnel partnere lenne, a sejtciklust egy ellenőrzőponton túllépheti, mielőtt az összes szükséges feltétel teljesülne. Ha a létrejövő leánysejtek túlságosan károsodnak ahhoz, hogy további sejtosztódáson menjenek keresztül, a mutáció nem terjedne tovább, és nem érne kárt a szervezetben. Ha azonban az atipikus leánysejtek további sejtosztódáson mennek keresztül, a következő generációk sejtjei valószínűleg még több mutációt halmoznak fel, néhány esetleg további, a sejtciklust szabályozó génekben.

A fenti példában szereplő Cdk gén csak egy a sok proto-onkogénnek tekintett gén közül. A sejtciklust szabályozó fehérjéken kívül bármely, a ciklust befolyásoló fehérje megváltoztatható oly módon, hogy felülírja a sejtciklus ellenőrző pontjait. Onkogén minden olyan gén, amely megváltoztatva a sejtciklus előrehaladásának sebességét növeli.

Tumorszuppresszor gének

A proto-onkogénekhez hasonlóan sok negatív sejtciklus szabályozó fehérjét fedeztek fel rákos sejtekben. A tumorszuppresszor gének a DNS olyan szegmensei, amelyek negatív szabályozófehérjéket kódolnak, olyan típusú szabályozók, amelyek aktiválásával megakadályozhatják a sejt ellenőrizetlen osztódását. A legjobban érthető tumorszuppresszor génfehérjék, az Rb, a p53 és a p21 kollektív funkciója az, hogy akadályt állítsanak fel a sejtciklus progressziójában, amíg bizonyos események be nem fejeződnek. Előfordulhat, hogy egy negatív szabályozó mutált formáját hordozó sejt nem tudja megállítani a sejtciklust, ha probléma merül fel. A daganatcsillapítók hasonlóak a jármű fékeihez: A meghibásodott fékek hozzájárulhatnak az autóbalesethez.

A mutált p53 géneket az összes humán tumorsejt több mint felében azonosították. Ez a felfedezés nem meglepő annak fényében, hogy a p53 fehérje többféle szerepet játszik a G1 ellenőrző pont. Előfordulhat, hogy a hibás p53-mal rendelkező sejt nem észleli a genomi DNS-ben lévő hibákat ((PageIndex{1}) ábra). Még ha egy részben működőképes p53 azonosítja is a mutációkat, előfordulhat, hogy már nem tudja jelezni a szükséges DNS-javító enzimeket. Mindenesetre a sérült DNS korrigálatlan marad. Ezen a ponton a funkcionális p53 a sejtet menthetetlennek tekinti, és programozott sejthalált (apoptózist) vált ki. A rákos sejtekben található p53 sérült változata azonban nem válthatja ki az apoptózist.

Az emberi papillomavírus méhnyakrákot okozhat. A vírus az E6 -ot, a p53 -at kötő fehérjét kódolja. E tény és a p53-ról ismeretei alapján szerinted milyen hatással van az E6-kötés a p53 aktivitására?

  1. Az E6 aktiválja a p53 -at
  2. E6 inaktiválja a p53 -at
  3. E6 mutálja a p53 -at
  4. E6 kötési jelek p53 a lebomláshoz

A p53 funkció elvesztése más következményekkel is jár a sejtciklusra. A mutált p53 elveszítheti a p21 -termelés kiváltásának képességét. Megfelelő p21 szint nélkül nincs hatékony blokk a Cdk aktiválásában. Lényegében teljesen működőképes p53 nélkül a G1 az ellenőrzőpont súlyosan veszélyeztetett, és a cella közvetlenül G -ből indul1 S -re, függetlenül a belső és külső feltételektől. Ennek a lerövidített sejtciklusnak a végén két leánysejt keletkezik, amelyek örökölték a mutált p53 gént. Tekintettel a szülősejt szaporodásának nem optimális körülményeire, valószínű, hogy a leánysejtek a hibás tumorszuppresszor génen kívül más mutációkat is szereztek. Az ilyen sejtek, mint ezek a leánysejtek, gyorsan felhalmozzák mind az onkogéneket, mind a nem funkcionális tumorszuppresszor géneket. Ismét az eredmény a tumor növekedése.

(PageIndex{1}) gyakorlat

Az emberi papillomavírus méhnyakrákot okozhat. E tény és a p53-ról ismeretei alapján szerinted milyen hatással van az E6-kötés a p53 aktivitására?

  1. Az E6 aktiválja a p53 -at
  2. E6 inaktiválja a p53 -at
  3. E6 mutálja a p53 -at
  4. E6 kötési jelek p53 a lebomláshoz
Válasz

D. E6 kötési jelek p53 a lebomláshoz.

Link a tanuláshoz Látogasson el erre a webhelyre, és nézzen meg egy animációt arról, hogyan alakul ki a rák a sejtciklus hibáiból.

Összegzés

A rák az ellenőrizetlen sejtosztódás eredménye, amelyet a sejtciklus szabályozó mechanizmusok meghibásodása okoz. A kontroll elvesztése az egyik szabályozó molekulát kódoló gén DNS-szekvenciájának megváltozásával kezdődik. A hibás utasítások olyan fehérjét eredményeznek, amely nem úgy működik, ahogy kellene. A felügyeleti rendszer bármilyen megzavarása lehetővé teheti, hogy más hibák is átkerüljenek a leánysejtekre. Minden egymást követő sejtosztódás leánysejteket eredményez, amelyek még nagyobb halmozódást okoznak. Végül minden ellenőrzőpont működésképtelenné válik, és a gyorsan szaporodó sejtek kiszorítják a normál sejteket, ami daganatot vagy leukémiát (vérrákot) eredményez.

onkogén
a sejtciklus pozitív szabályozásában részt vevő normál gén mutált változata
proto-onkogén
normális gén, amely mutáció után onkogénné válik
tumorszuppresszor gén
a DNS -szegmens, amely a szabályozó fehérjéket kódolja, amelyek megakadályozzák a sejt ellenőrizetlen osztódását

9.4 – Rák és sejtciklus

A szakasz végére a következőket teheti:

  • Írja le, hogyan okozza a rákot az ellenőrizetlen sejtnövekedés
  • Megérteni, hogy a proto-onkogének normális sejtgének, amelyek mutációjuk után onkogénné válnak
  • Ismertesse a tumorszuppresszorok működését
  • Magyarázza el, hogy a mutáns tumorszuppresszorok hogyan okoznak rákot

A rák számos különböző betegséget foglal magában, amelyeket egy közös mechanizmus okoz: a kontrollálatlan sejtnövekedés. A sejtciklus-szabályozás redundanciája és átfedése ellenére hibák előfordulnak. A sejtciklus-ellenőrzőpont-felügyeleti mechanizmus által felügyelt egyik kritikus folyamat a DNS megfelelő replikációja az S fázis alatt. Még akkor is, ha az összes sejtciklus-vezérlő teljesen működőképes, a replikációs hibák (mutációk) kis százaléka átkerül a leánysejtekhez. Ha a DNS nukleotidszekvenciájában változások következnek be egy gén kódoló részében, és nem korrigálják, akkor génmutáció következik. Minden rák akkor kezdődik, amikor egy génmutáció hibás fehérjét eredményez, amely kulcsszerepet játszik a sejtek reprodukciójában.

A sejtben a rosszul alakult fehérje következtében bekövetkező változás csekély lehet: talán enyhe késleltetés a Cdk ciklinhez vagy egy Rb fehérjéhez való kötődésében, amely leválik a cél -DNS -ről, miközben még foszforilálódik. Még a kisebb hibák is lehetővé teszik a későbbi hibák könnyebb előfordulását. Újra és újra apró, korrigálatlan hibákat továbbítanak a szülősejtről a leánysejtekre, és felerősítik, mivel minden generáció több nem funkcionális fehérjét termel a korrigálatlan DNS-károsodásból. Végül a sejtciklus üteme felgyorsul, mivel a szabályozó és javító mechanizmusok hatékonysága csökken. A mutált sejtek ellenőrizetlen növekedése meghaladja a terület normál sejtjeinek növekedését, és tumor („-oma”) alakulhat ki.


Proto-onkogének

A pozitív sejtciklus-szabályozókat kódoló géneket proto-onkogéneknek nevezzük. A proto-onkogének normális gének, amelyek mutációjuk során onkogénekké válnak-olyan génekké, amelyek rákos sejtet okoznak. Fontolja meg, mi történhet a sejtciklusban egy nemrégiben szerzett onkogén sejtben. A legtöbb esetben a DNS-szekvencia megváltoztatása kevésbé funkcionális (vagy nem funkcionális) fehérjét eredményez. Az eredmény káros a sejtre, és valószínűleg megakadályozza, hogy a sejt befejezze a sejtciklust, azonban a szervezet nem sérül, mert a mutációt nem viszik tovább. Ha egy sejt nem tud szaporodni, akkor a mutáció nem terjed, és a károsodás minimális. Időnként azonban egy génmutáció olyan változást okoz, amely növeli a pozitív szabályozó aktivitását. Például egy mutáció, amely lehetővé teszi, hogy a sejtciklus szabályozásában részt vevő Cdk fehérje aktiválódjon azelőtt, hogy megtörténhetne, túllépheti a sejtciklust egy ellenőrzőponton, mielőtt az összes szükséges feltétel teljesülne. Ha a keletkező leánysejtek túlságosan sérültek ahhoz, hogy további sejtosztódást végezzenek, a mutáció nem terjed tovább, és nem károsítja a szervezetet. Ha azonban az atipikus leánysejtek tovább tudnak osztódni, akkor a későbbi sejtgeneráció valószínűleg még több mutációt halmoz fel, némelyik esetleg további génekben, amelyek szabályozzák a sejtciklust.

A Cdk példa csak egy a sok proto-onkogénnek tekintett gén közül. A sejtciklus-szabályozó fehérjék mellett minden olyan ciklusra ható fehérje megváltoztatható, amely felülbírálja a sejtciklus ellenőrzési pontjait. Ha egy proto-onkogént úgy módosítottak, hogy a sejtciklus növekedett, akkor ezt onkogénnek nevezik.


Tumorszuppresszor gének

A proto-onkogénekhez hasonlóan sok negatív sejtciklus szabályozó fehérjét fedeztek fel rákos sejtekben. A tumorszuppresszor gének a DNS olyan szegmensei, amelyek negatív szabályozófehérjéket kódolnak, olyan típusú szabályozók, amelyek aktiválásával megakadályozhatják a sejt ellenőrizetlen osztódását. A legjobban érthető tumorszuppresszor génfehérjék, az Rb, a p53 és a p21 kollektív funkciója az, hogy akadályt állítsanak fel a sejtciklus progressziójában, amíg bizonyos események be nem fejeződnek. Előfordulhat, hogy egy negatív szabályozó mutált formáját hordozó sejt nem tudja megállítani a sejtciklust, ha probléma merül fel. A daganatcsillapítók hasonlóak a jármű fékeihez: A meghibásodott fékek hozzájárulhatnak az autóbalesethez.

A mutált p53 géneket az összes humán tumorsejt több mint felében azonosították. Ez a felfedezés nem meglepő annak fényében, hogy a p53 fehérje többféle szerepet játszik a G1 ellenőrző pont. A hibás p53 -mal rendelkező sejt nem észleli a genomiális DNS -ben található hibákat (1. ábra). Még ha egy részben működőképes p53 azonosítja is a mutációkat, előfordulhat, hogy már nem tudja jelezni a szükséges DNS-javító enzimeket. Mindenesetre a sérült DNS korrigálatlan marad. Ezen a ponton a funkcionális p53 a sejtet menthetetlennek tartja, és programozott sejthalált (apoptózist) vált ki. A rákos sejtekben található p53 sérült változata azonban nem válthatja ki az apoptózist.

Művészeti kapcsolat

1. ábra A normál p53 szerepe a DNS és az oxigénellátás monitorozása (a hipoxia a csökkent oxigénellátás állapota). Ha sérülést észlel, a p53 javító mechanizmusokat indít el. Ha a javítás sikertelen, a p53 apoptózist jelez. Egy kóros p53 fehérjével rendelkező sejt nem tudja megjavítani a sérült DNS -t, és így nem jelezheti az apoptózist. Az abnormális p53-mal rendelkező sejtek rákossá válhatnak. (hitel: Thierry Soussi munkájának módosítása)

Az emberi papillomavírus méhnyakrákot okozhat. A vírus az E6 -ot, a p53 -at kötő fehérjét kódolja. E tény és a p53-ról ismeretei alapján szerinted milyen hatással van az E6-kötés a p53 aktivitására?

  1. Az E6 aktiválja a p53 -at
  2. E6 inaktiválja a p53 -at
  3. E6 mutálja a p53 -at
  4. E6 kötési jelek p53 a lebomláshoz

A p53 funkció elvesztése más következményekkel is jár a sejtciklusra. A mutált p53 elveszítheti a p21 -termelés kiváltásának képességét. Megfelelő p21 szint nélkül nincs hatékony blokk a Cdk aktiválásában. Lényegében teljesen működőképes p53 nélkül a G1 az ellenőrzőpont súlyosan veszélyeztetett, és a cella közvetlenül G -ből indul1 S -re, függetlenül a belső és külső feltételektől. Ennek a lerövidített sejtciklusnak a végén két leánysejt keletkezik, amelyek örökölték a mutált p53 gént. Tekintettel a szülősejt szaporodásának nem optimális körülményeire, valószínű, hogy a leánysejtek a hibás tumorszuppresszor génen kívül más mutációkat is szereztek. Az ilyen sejtek, mint ezek a leánysejtek, gyorsan felhalmozzák mind az onkogéneket, mind a nem funkcionális tumorszuppresszor géneket. Ismét az eredmény a tumor növekedése.

Link a tanuláshoz

Nézze meg ezt a videót arról, hogyan alakul ki a rák a sejtciklus hibáiból:


Organelle biológia

Az organellumbiológia területén végzett kutatások az organellumok biológia szabályozási zavarait vizsgálják a rák fenotípusának elősegítésében vagy támogatásában.

A legfontosabb kutatási területek a következők:

  • A szabályozatlan organellák biogenezise és működése (pl. Mitokondriumok, endoplazmatikus retikulum, Golgi, lizoszómák, lipidcseppek, peroxiszómák, endoszómák és csillók)
  • Intracelluláris membránok és fehérjék feldolgozása és kereskedelme
  • Endocitózis és endoszóma válogatás és újrahasznosítás
  • A nukleáris kódolású onkogén fehérjék és a mitokondriális funkció közötti kölcsönhatások
  • A sejtszervek szerepe a rákhoz kapcsolódó fenotípusokban

A kutatás szempontjából releváns új területek közé tartozik a magok, a mitokondriumok és az endoplazmatikus retikulum közötti organellák közötti kommunikáció, valamint az organellák szerkezete/morfológiája és a rákos sejtek fenotípusos állapota vagy funkciója közötti metszéspont.


53 Rák és sejtciklus

A szakasz végére a következőket teheti:

  • Ismertesse, hogyan okozza a rákot az ellenőrizetlen sejtnövekedés
  • Megérteni, hogy a proto-onkogének normális sejtgének, amelyek mutációjuk után onkogénné válnak
  • Ismertesse a tumorszuppresszorok működését
  • Magyarázza el, hogy a mutáns tumorszuppresszorok hogyan okoznak rákot

A rák számos különböző betegséget foglal magában, amelyeket egy közös mechanizmus okoz: a kontrollálatlan sejtnövekedés. A sejtciklus-szabályozás redundanciája és átfedése ellenére hibák előfordulnak. A sejtciklus-ellenőrzőpont-felügyeleti mechanizmus által felügyelt egyik kritikus folyamat a DNS megfelelő replikációja az S fázis alatt. Még akkor is, ha az összes sejtciklus-vezérlő teljesen működőképes, a replikációs hibák (mutációk) kis százaléka átkerül a leánysejtekhez. Ha a DNS nukleotidszekvenciájában változások következnek be egy gén kódoló részében, és nem korrigálják, akkor génmutáció következik. Minden rák akkor kezdődik, amikor egy génmutáció hibás fehérjét eredményez, amely kulcsszerepet játszik a sejtek reprodukciójában.

A sejtben a rosszul alakult fehérje következtében bekövetkező változás csekély lehet: talán enyhe késleltetés a Cdk ciklinhez vagy egy Rb fehérjéhez való kötődésében, amely leválik a cél -DNS -ről, miközben még foszforilálódik. Még a kisebb hibák is lehetővé teszik a későbbi hibák könnyebb előfordulását. Újra és újra apró, korrigálatlan hibákat továbbítanak a szülősejtről a leánysejtekre, és felerősítik, mivel minden generáció több nem funkcionális fehérjét termel a korrigálatlan DNS-károsodásból. Végül a sejtciklus üteme felgyorsul, mivel a szabályozó és javító mechanizmusok hatékonysága csökken. A mutált sejtek ellenőrizetlen növekedése meghaladja a terület normál sejtjeinek növekedését, és tumor („-oma”) alakulhat ki.

Proto-onkogének

A pozitív sejtciklus-szabályozókat kódoló géneket proto-onkogéneknek nevezik. A proto-onkogének normális gének, amelyek bizonyos módon mutálva onkogénné válnak-olyan génekké, amelyek rákos sejtet okoznak. Fontolja meg, mi történhet a sejtciklussal egy nemrégiben szerzett onkogénnel rendelkező sejtben. A legtöbb esetben a DNS-szekvencia megváltoztatása kevésbé funkcionális (vagy nem működő) fehérjét eredményez. Az eredmény káros a sejtre, és valószínűleg megakadályozza, hogy a sejt befejezze a sejtciklust, azonban a szervezet nem sérül, mert a mutációt nem viszik tovább. Ha egy sejt nem tud szaporodni, a mutáció nem terjed, és a károsodás minimális. Időnként azonban egy génmutáció olyan változást okoz, amely növeli a pozitív szabályozó aktivitását. Például egy mutáció, amely lehetővé teszi a Cdk aktiválását anélkül, hogy ciklinnel partnere lenne, a sejtciklust egy ellenőrzőponton túllépheti, mielőtt az összes szükséges feltétel teljesülne. Ha a létrejövő leánysejtek túlságosan károsodnak ahhoz, hogy további sejtosztódáson menjenek keresztül, a mutáció nem terjedne tovább, és nem érne kárt a szervezetben. Ha azonban az atipikus leánysejtek további sejtosztódásokon esnek át, akkor a következő generációk sejtjeiben még több mutáció halmozódhat fel, néhányuk esetleg további génekben, amelyek szabályozzák a sejtciklust.

A fenti példában szereplő Cdk gén csak egy a sok proto-onkogénnek tekintett gén közül. A sejtciklus-szabályozó fehérjék mellett minden olyan ciklusra ható fehérje megváltoztatható, amely felülbírálja a sejtciklus ellenőrzési pontjait. Az onkogén minden olyan gén, amely megváltoztatva a sejtciklus progressziójának növekedéséhez vezet.

Tumorszuppresszor gének

A proto-onkogénekhez hasonlóan számos negatív sejtciklust szabályozó fehérjét fedeztek fel olyan sejtekben, amelyek rákossá váltak. A tumorszuppresszor gének a DNS olyan szegmensei, amelyek negatív szabályozófehérjéket kódolnak, olyan típusú szabályozók, amelyek aktiválásával megakadályozhatják a sejt ellenőrizetlen osztódását. A legjobban értett tumorszuppresszor génfehérjék, az Rb, p53 és p21 kollektív funkciója az, hogy akadályt állítson fel a sejtciklus progressziója felé, amíg bizonyos események be nem fejeződnek. Előfordulhat, hogy egy negatív szabályozó mutált formáját hordozó sejt nem tudja megállítani a sejtciklust, ha probléma merül fel. A daganatcsillapítók hasonlóak a jármű fékeihez: A hibásan működő fékek hozzájárulhatnak az autóbalesethez!

Mutált p53 géneket az összes humán daganatsejt több mint 50 százalékában azonosítottak. Ez a felfedezés nem meglepő annak fényében, hogy a p53 fehérje többféle szerepet játszik a G1 ellenőrző pont. A hibás p53 -mal rendelkező sejt nem észleli a genomiális DNS -ben található hibákat ((ábra)). Még ha egy részben működőképes p53 azonosítja is a mutációkat, előfordulhat, hogy már nem tudja jelezni a szükséges DNS-javító enzimeket. Mindenesetre a sérült DNS korrigálatlan marad. Ezen a ponton egy funkcionális p53
a sejtet menthetetlennek tartja, és programozott sejthalált (apoptózist) vált ki. A rákos sejtekben található p53 sérült változata azonban nem válthatja ki az apoptózist.


Az emberi papillomavírus méhnyakrákot okozhat. A vírus az E6 -ot, a p53 -at kötő fehérjét kódolja. E tény és a p53-ról ismeretei alapján szerinted milyen hatással van az E6-kötés a p53 aktivitására?

  1. Az E6 aktiválja a p53 -at
  2. E6 inaktiválja a p53 -at
  3. E6 mutálja a p53 -at
  4. E6 kötési jelek p53 a lebomláshoz

A p53 funkció elvesztése más következményekkel is jár a sejtciklusra. A mutált p53 elveszítheti a p21 -termelés kiváltásának képességét. Megfelelő p21 szint nélkül nincs hatékony blokk a Cdk aktiválásában. Lényegében teljesen működőképes p53 nélkül a G1 az ellenőrzőpont súlyosan veszélyeztetett, és a cella közvetlenül G -ből indul1 S -re, függetlenül a belső és külső feltételektől. Ennek a lerövidített sejtciklusnak a végén két leánysejt keletkezik, amelyek örökölték a mutált p53 gént. Tekintettel arra, hogy a szülősejt nem optimális körülmények között szaporodott, valószínű, hogy a leánysejtek a hibás tumorszuppresszor génen kívül más mutációkat is szereztek. Az ilyen sejtek, mint ezek a leánysejtek, gyorsan felhalmozzák mind az onkogéneket, mind a nem funkcionális tumorszuppresszor géneket. Ismét az eredmény a tumor növekedése.

Nézzen meg egy animációt arról, hogyan alakul ki a rák a sejtciklus hibáiból.

A szakasz összefoglalása

A rák az ellenőrizetlen sejtosztódás eredménye, amelyet a sejtciklus szabályozó mechanizmusok meghibásodása okoz. A kontroll elvesztése az egyik szabályozó molekulát kódoló gén DNS-szekvenciájának megváltozásával kezdődik. A hibás utasítások olyan fehérjét eredményeznek, amely nem úgy működik, ahogy kellene. A felügyeleti rendszer bármilyen megzavarása lehetővé teheti, hogy más hibák is átkerüljenek a leánysejtekre. Minden egymást követő sejtosztódás leánysejteket eredményez, amelyek még nagyobb halmozódást okoznak. Végül minden ellenőrzőpont működésképtelenné válik, és a gyorsan szaporodó sejtek kiszorítják a normál sejteket, ami daganatot vagy leukémiát (vérrákot) eredményez.

Vizuális kapcsolódási kérdések

(Ábra) Az emberi papillomavírus méhnyakrákot okozhat. A vírus az E6 -ot, a p53 -at kötő fehérjét kódolja. E tény és a p53-ról ismeretei alapján szerinted milyen hatással van az E6-kötés a p53 aktivitására?

  1. Az E6 aktiválja a p53 -at
  2. E6 inaktiválja a p53 -at
  3. E6 mutálja a p53 -at
  4. E6 kötési jelek p53 a lebomláshoz

(Ábra) D. E6 kötési jelek p53 a lebomláshoz.

Ismétlő kérdések

A ___________ a nukleotidok sorrendjének változása a DNS egy szegmensében, amely egy fehérjét kódol.

  1. Proto-onkogének
  2. Tumorszuppresszor gének
  3. Génmutációk
  4. Negatív szabályozók

A pozitív sejtciklus-szabályozót kódoló gént (n) _____-nek nevezzük.

A mutált gén, amely a Cdk megváltozott változatát kódolja, amely ciklin hiányában aktív, a (n) _____.

Melyik molekula egy Cdk inhibitor, amelyet a p53 szabályoz?

Kritikus gondolkodási kérdések

Vázolja fel azokat a lépéseket, amelyek egy sejt rákossá válásához vezetnek.

Ha a szabályozófehérjéket termelő gének egyike mutálódik, akkor rosszul formált, esetleg nem működőképes sejtciklus-szabályozót termel, ami növeli annak esélyét, hogy több mutáció marad javítatlanul a sejtben. A sejtek minden következő generációja több kárt okoz. A sejtciklus felgyorsulhat a funkcionális ellenőrzőpont fehérjék elvesztése következtében. A sejtek elveszíthetik önpusztító képességüket, és végül „halhatatlanná” válhatnak.

Magyarázza el a különbséget a protoonkogén és a tumorszuppresszor gén között.

A proto-onkogén a DNS olyan szegmense, amely az egyik pozitív sejtciklus-szabályozót kódolja. Ha ez a gén úgy mutálódik, hogy hiperaktivált fehérjeterméket termel, akkor onkogénnek minősül. A tumorszuppresszor gén a DNS olyan szegmense, amely az egyik negatív sejtciklus -szabályozót kódolja. Ha ez a gén úgy mutálódik, hogy a fehérjetermék kevésbé lesz aktív, a sejtciklus ellenőrizetlenül fut le. Egyetlen onkogén kóros sejtosztódást indíthat el, azonban a tumorszuppresszorok csak akkor veszítik el hatékonyságukat, ha a gén mindkét példánya megsérül.

Sorolja fel azokat a szabályozó mechanizmusokat, amelyek elveszhetnek egy hibás p53 -at termelő cellában.

A szabályozó mechanizmusok, amelyek elveszhetnek, közé tartozik a genomiális DNS minőségének monitorozása, a javító enzimek toborzása és az apoptózis kiváltása.

A p53 apoptózist válthat ki, ha bizonyos sejtciklus-események sikertelenek. Milyen előnyökkel jár ez a szabályozási eredmény egy többsejtű szervezet számára?

Ha egy sejt DNS-sérült, nagyobb a valószínűsége, hogy hibás fehérjéket termel. Az ilyen sérült szülősejt leánysejtjei hibás fehérjéket is termelnek, amelyek végül rákosak lehetnek. Ha a p53 felismeri ezt a károsodást, és önmegsemmisítésre készteti a sejtet, a sérült DNS lebomlik és újrahasznosítható. Nem éri további kár a szervezetben. Ehelyett egy másik egészséges sejt osztódást vált ki.

Szójegyzék


A sejtciklus és  rák

* Molekuláris és Sejtbiológiai Tanszék, Kaliforniai Egyetem, Berkeley, CA 94720 † Howard Hughes Orvosi Intézet és Biológiai Osztály, Rákkutató központ, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139 és ‡ Cellular Biochemistry és Biofizikai Program, Memorial Sloan –Kettering Cancer Center, New York, NY 10021

Tyler Jacks

* Molekuláris és Sejtbiológiai Tanszék, Kaliforniai Egyetem, Berkeley, CA 94720 † Howard Hughes Orvostudományi Intézet és Biológiai Tanszék, Rákkutató Központ, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139 és ‡ Sejtbiokémia és Biofizikai Program, Memorial Sloan –Kettering Cancer Center, New York, NY 10021

Nikola P. Pavletich

* Molekuláris és Sejtbiológiai Tanszék, Kaliforniai Egyetem, Berkeley, CA 94720 † Howard Hughes Orvostudományi Intézet és Biológiai Tanszék, Rákkutató Központ, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139 és ‡ Sejtbiokémia és Biofizikai Program, Memorial Sloan –Kettering Cancer Center, New York, NY 10021

A sejtciklus -szabályozás és a rák területére vonatkozó legutóbbi ismeretek önmagukban is kiváló példákat szolgáltattak volna a 𠇏rontiers of Science -ben. mezőket. Ennek az összefoglalónak a célja, hogy bemutassa a sejtciklus, a rák és ezek átfedésének alapjait, majd leírja az ülésen bemutatott két laboratórium kutatását. Ezen témák átfogóbb kezelését, az általános közönségre vonatkozó leíráson túlmenően, számos értékelés tartalmazza (1 𠄵).

A DNS replikációjának és a sejt felosztásának folyamata összehangolt események sorozataként írható le, amelyek egy �ll osztódási ciklust alkotnak, és az emlőssejtek számára illusztrálva az 1. és 1. ábrán (részletekért lásd a legendát) . Legalább kétféle sejtciklus -szabályozási mechanizmust ismerünk fel: egy fehérje -foszforiláció kaszkádját, amely a sejtet egyik szakaszból a másikba továbbítja, és egy sor ellenőrzőpontot, amelyek figyelemmel kísérik a kritikus események befejeződését, és szükség esetén késleltetik a továbblépést. Az első típusú kontroll egy erősen szabályozott kinázcsaládot foglal magában (2). A kináz aktiválása általában egy második alegységhez való kapcsolódást igényel, amely átmenetileg expresszálódik a sejtciklus megfelelő időszakában, a periodikus 𠇌yclin” alegység társul partneréhez, a 𠇌yclin-dependens kináz” (CDK) ahhoz, hogy aktív komplexet hozzon létre egyedülálló hordozóspecifikusság. A szabályozó foszforilezés és defoszforilezés finomhangolja a CDK 𠄼iklin komplexek aktivitását, biztosítva a jól körülhatárolt átmenetet a sejtciklus szakaszai között. A jövőben a sejtciklus további molekuláris meghatározása bonyolultabb progresszióhoz vezethet, mint az ​ ábra. 1.

Az emlős sejtciklus sematikus ábrázolása. Minden sejtosztódási ciklusban a kromoszómák egyszer replikálódnak (DNS-szintézis vagy S-fázis), és elkülönülnek, így két genetikailag azonos leánysejt jön létre (mitózis vagy M-fázis). Ezeket az eseményeket a növekedési és átszervezési időközök választják el egymástól (résfázisok G)1 és G2). A sejtek felosztás után leállíthatják a kerékpározást, és nyugalmi állapotba kerülhetnek (G.0). G végén elköteleződik egy teljes ciklus bejárása mellett1. A ciklus előrehaladását részben számos CDK 𠄼iklin komplex szabályozott aktivitása érheti el, amelyeket itt jeleznek és leírnak a szövegben.

A sejtciklus -szabályozás második típusa, az ellenőrzőpont -ellenőrzés inkább felügyeleti. Nem lényeges része a ciklusfejlődési gépezetnek. A sejtciklus-ellenőrző pontok olyan kritikus események hibáit érzékelik, mint a DNS-replikáció és a kromoszóma szegregáció (4). Ha az ellenőrzőpontok aktiválódnak, például alulreplikált vagy sérült DNS által, akkor a jelek továbbítódnak a sejtciklus-előrehaladó géphez. Ezek a jelek késleltetik a ciklus előrehaladását, amíg el nem kerülik a mutáció veszélyét. Mivel az ellenőrzőpont funkció nem szükséges minden sejtciklusban, az ellenőrzőpont funkció mértéke nem olyan nyilvánvaló, mint a folyamatba integrált összetevők, például a CDK -k.

Felületesen nyilvánvaló a kapcsolat a sejtciklus és a rák között: a sejtciklus -gépezet szabályozza a sejtproliferációt, a rák pedig a nem megfelelő sejtburjánzás betegsége. Alapvetően minden rák lehetővé teszi túl sok sejt létezését. Ez a sejtszám-többlet azonban egy ördögi körhöz kapcsolódik, és csökken az érzékenység azokra a jelekre, amelyek általában arra utasítják a sejtet, hogy tapadjon, differenciálódjon vagy meghaljon. Ez a megváltozott tulajdonságok kombinációja megnehezíti annak megfejtését, hogy melyik változás okozza elsősorban a rákot.

Az első genetikai elváltozások, amelyekről kimutatták, hogy hozzájárulnak a rák kialakulásához, a funkciónyereség mutációi voltak (6). Ezek a mutációk a normál sejtes “protoonkogén mutáns változatait határozzák meg. A protoonkogének termékei a sejtproliferációt elősegítő jelátviteli útvonalakban működnek. Az egyes onkogének általi transzformáció azonban lehet redundáns (több gén közül az egyik mutációja transzformációhoz vezet), vagy sejttípus-specifikus (a mutációk egyes sejteket átalakítanak, másokra nincs hatással). Ez azt sugallja, hogy a genetikai elváltozások több különböző útja rákhoz vezet, de nem minden útvonalnak van azonos szerepe az egyes sejttípusokban.

Újabban egyre nyilvánvalóbbá válik a funkcióvesztéses mutációk jelentősége a karcinogenezisben (7). Az úgynevezett “tumor szuppresszor” gének mutációiról kezdetben felismerték, hogy jelentős szerepet játszanak az öröklött rákérzékenységben. Mivel a funkcióvesztéshez a tumorszuppresszor gén mindkét másolatának inaktiválása szükséges, a lókusz mutációira heterozigóta egyedek fenotípusosan normálisak. Így a funkciónyereség-mutációkkal ellentétben a funkcióvesztéses tumorszuppresszor mutációk hordozhatók a génállományban, közvetlen káros következmények nélkül. Azonban a tumorszuppresszor mutációkra heterozigóta egyedeknél nagyobb valószínűséggel alakul ki rák, mivel egyetlen mutációs esemény szükséges bármely funkcionális géntermék szintézisének megakadályozásához.

Most úgy tűnik, hogy a tumorszuppresszor génmutációk nagy valószínűséggel elősegítik, sőt szükségessé tehetik a rák számos spontán és örökletes formáját (5). De mi a feladata a tumorszuppresszor géntermékeknek egy normális sejtben? Bár ez a jövőbeli kutatások témája, szuggesztív bizonyítékok vannak arra, hogy számos daganatszuppresszor gén olyan fehérjéket kódol, amelyek negatívan szabályozzák a sejtciklus progresszióját. Például a pRb daganatszuppresszor géntermék funkciójának elvesztése várhatóan felszabadítja az E2F transzkripciós aktivátorokat anélkül, hogy foszforilezést igényelne, és így megkerülné a ciklusba való belépést szabályozó normál negatív szabályozást (​ (1. ábra). 1) ). A p16 tumorszuppresszor géntermék elvesztése hasonló következménnyel járna, felszabadítva az E2F -eket a pRb foszforiláció növelésével (​. Ábra (1. ábra). 1.). Ezenkívül a sejtciklus progresszióját több ponton is megállíthatja a p53 tumorszuppresszor géntermék, amelyet a DNS -t érzékelő ellenőrzőpontokra reagálva aktiválnak, és esetleg a p53 kromoszóma károsodásának elvesztése is eltávolítaná ezt a féket a kerékpározáshoz (8).

Milyen molekuláris úton vezet a sejtciklus szabályozás elvesztése egy szervezetben rákhoz? Milyen genetikai változások működhetnek együtt a rákos sejtek elérése érdekében, és menekülhetnek a sejtnövekedés normális egyensúlyából? Tyler Jacks leírta laboratóriumának eredményeit, amelyek megválaszolták ezeket a kérdéseket, egereket és olyan egerekből származó sejtvonalakat használva, amelyeket úgy terveztek, hogy hiányoznak az egyes tumorszuppresszor géntermékek. A “knock-out ” egerek létrehozásához az embrionális őssejteket, amelyeket később vissza lehet juttatni egy fejlődő állatba, az érdekelt gén célzott mutagenezisének vetik alá. Az egy mutáns génkópiával rendelkező sejteket korai embriókba injektálják, és azokat az egereket, amelyek az injektált sejteket csíravonal-szövetek kialakítására használják, tenyésztésre szelektálják. Néhány utód teljesen heterozigóta lesz a mutáns gén számára, majd ezeket az egereket tenyészteni lehet, hogy homozigóta mutáns állatokat kapjunk.

A daganatszuppresszor gének hiányában szenvedő egerek vizsgálatainak egyik fontos meglátása az, hogy a kiegyensúlyozott sejtszám nemcsak a sejtproliferáció szabályozásától, hanem a sejtpusztulás szabályozásától is függ. A múltban a sejthalált a normális sejtműködés véletlen meghibásodásának tekintették. Azonban gyakran az ellenkezője igaz: a sejtpusztulás genetikai vizsgálatai az aktív haláljelzések és az irányított végrehajtás követelményét jelzik (a sejthalálban részt vevő fehérjék áttekintését lásd a 9. hivatkozásban). A kísérletek egyik gyűjteménye szemlélteti a genetikai változások kombinálásának jelentőségét, amelyek mind a sejtproliferációt, mind a sejthalált deregulálják (10. hivatkozás, lásd még a 11. és 12. hivatkozást). A pRb inaktiválása az embriogenezis során elősegíti a nem megfelelő sejtciklus aktivitást. Ez a pRb szerepéből következik a sejtciklusba való belépés negatív szabályozásában (​. Ábra (1. ábra). 1.). A várakozásokkal ellentétben azonban az Rb null egerekben megnövekedett sejtciklus -aktivitás nem eredményezi a sejtek számának nettó növekedését. Ennek oka a sejthalál arányos növekedése, amely specifikusan kiküszöböli az abnormálisan ciklikus sejteket. Ez a sejthalál gyakran a p53 funkciójától függ, amint azt az RB/p53 kettős mutáns embriók elemzése kimutatta.

A p53 funkciója a nem megfelelően növekvő sejtek halálra ítélésében hatással van a rák kialakulására és a kemoterápiára. A funkcionális p53 -mal rendelkező egérdaganatok a pusztulásuk elősegítésével reagálnak a kemoterápiára, de azok, amelyekben nincs p53, általában nem (13). A sejtburjánzás és a halál közötti egyensúly valószínűleg működik a fejlődés során, és finom mintázatú testtérképet hoz létre. A sejthalál folyamatának ez a normális működése és az egyensúly túlzottan a halál felé billentésének lehetősége bizonyos degeneratív betegségekben izgalmas jövőbeli vizsgálati témák lesznek.

Nyilvánvaló, hogy a sejtciklus -szabályozó gének termékei kritikus meghatározói a rák progressziójának. De pontosan hogyan befolyásolják a génszekvencia -változások és a hiányzó szabályozó komponensek a sejtciklus -gép működését? A fehérjeszerkezetek molekuláris részleteinek kézben tartása megoldaná ezt a kérdést, és stratégiákat is javasolna a rákterápiához. Nikola Pavletich leírta a laboratóriumában végzett kutatásokat, amelyek a p53 nagy felbontású szerkezetét, valamint a CDK2 inaktív és aktív állapotait eredményezték. Ezeket a szerkezeteket tisztított, kristályosított fehérjék röntgendiffrakciós mintázataiból határoztuk meg.

Bár a p53 számos szerepet tölthet be a sejtben, a legjobban jellemzett funkciója transzkripciós aktivátor. A rákos sejtekben gyakran mutált p53-maradékok kritikusak a DNS-kötés szempontjából (14). A p53 𠄽NS társkristály szerkezete feltárta, hogy ezek a gyakran mutált maradékok a fehérje felületének egyik régiójába hajtogatnak (15). Így a fehérje elsődleges szekvenciájában előforduló, rákot elősegítő mutációk valójában egy funkcionális tartományba vannak csoportosítva.

A legújabb tanulmányok a CDK-k szabályozásának strukturális alapjaira összpontosítottak, a CDK2-t modellrendszerként használva (a CDK szabályozási mechanizmusainak áttekintését lásd a 2. hivatkozásban). Emlőssejtekben a CDK2 S-fázisban működik, és a ciklin A partner (​. ábra (1. ábra). 1). A ciklin A asszociációja módosítja a korábban meghatározott CDK2 szerkezetet (16) azáltal, hogy egy katalitikusan kritikus glutaminsavat a katalitikus hasadékba irányít át, és eltávolítja azt a szabályozó hurkot, amely blokkolhatja a fehérje szubsztrát hozzáférését a megkötött ATP -hez (17). A ciklin A kötődés stimulálja a CDK2 aktivitást, de a treonin-160 foszforilezése szükséges a teljes aktiváláshoz. A ciklin A-val komplex treonin-foszforilezett CDK2 kristályszerkezete feltárja a szubsztrát-kötőhely konformációs változását, és megerősíti a CDK2 𠄼iklin A kölcsönhatást is (18).

Végül megvizsgáltuk a CDK2 𠄼iklin A komplex inaktiválásának egyik mechanizmusát: a p27 inhibitor kötődését (19). A CDK2𠄼iklin A ko-kristályai a p27 N-terminális gátló doménjével azt mutatják, hogy a megkötött p27 fizikailag blokkolja az aktív helyet, és beépül a katalitikus hasadékba. Ezenkívül a p27 asszociáció módosítja az ATP-kötő hely “roof” szerkezetét, és blokkol egy feltételezett fehérje szubsztrát dokkoló régiót a ciklin A-n. Ezeket a szerkezeti módosításokat szem előtt tartva lehetséges lehet olyan kis molekulákat tervezni, amelyek ugyanaz a hatás: blokkolja a CDK -aktivitást, ezáltal leállítja a rákos sejtciklusot.


A szakasz összefoglalása

A rák a sejtciklus lebontása által ellenőrizetlen sejtosztódás eredménye. A kontroll elvesztése az egyik szabályozó molekulát kódoló DNS megváltozásával kezdődik. A hibás utasítások hibás fehérjéhez vezetnek. A felügyeleti rendszer bármilyen megzavarása lehetővé teheti más hibák továbbadását. Minden egymást követő sejtosztódás leánysejteket eredményez, amelyek még nagyobb halmozódást okoznak. Végül minden ellenőrzőpont működésképtelenné válik, és a gyorsan szaporodó sejtek kiszorítják a normális sejteket. Rákos daganatok keletkeznek.

További önellenőrző kérdések

  1. Magyarázza el a különbséget a proto-onkogén és a tumorszuppresszor gén között.
  2. Sorolja fel azokat a szabályozó mechanizmusokat, amelyek elveszhetnek egy hibás p53 -at termelő cellában.
  3. A p53 apoptózist válthat ki, ha bizonyos sejtciklus -események sikertelenek. Milyen előnyökkel jár ez a szabályozási eredmény egy többsejtű szervezet számára?

Válaszok

  1. A proto-onkogén a DNS olyan szegmense, amely az egyik pozitív sejtciklus-szabályozót kódolja. Ha ez a gén mutálódik, akkor onkogénnek minősül. A tumorszuppresszor gén a DNS olyan szegmense, amely az egyik negatív sejtciklus -szabályozót kódolja. Ha ez a gén mutálódik, akkor a fehérjetermék kevésbé lesz aktív, és a sejtciklus ellenőrizetlenül fut. Egyetlen onkogén kóros sejtosztódást indíthat el. A tumorszuppresszorok csak akkor veszítik el hatékonyságukat, ha a gén mindkét kópiája megsérül.
  2. A szabályozó mechanizmusok, amelyek elveszhetnek, közé tartozik a genomiális DNS minőségének monitorozása, a javító enzimek toborzása és az apoptózis kiváltása.
  3. Ha egy sejt DNS -e sérült, akkor megnő a hibás fehérjék termelődésének valószínűsége. A leánysejtek hibás fehérjéket termelnének, amelyek végül rákosak lehetnek. Ha a p53 felismeri ezt a károsodást, akkor a sejt önpusztításra készteti, a sérült DNS lebomlik és újrahasznosul. Nem éri további kár a szervezetben.

Szójegyzék

onkogén: a sejtciklus pozitív szabályozásában részt vevő normális gén mutált változata

proto-onkogén: normális gén, amely mutáció után onkogénné válik

tumorszuppresszor gén: a DNS -szegmens, amely a szabályozó fehérjéket kódolja, amelyek megakadályozzák a sejt ellenőrizetlen osztódását


Nézd meg a videót: Érettségi 2018 - Biológia: A genetika alapjai (Január 2022).