Információ

Lyonizáció és X-hez kapcsolódó rendellenességek?


A lyonizáció vagy az X-kromoszóma inaktiválása a nőstényekben egy kivételével az összes X-kromoszóma átalakulása nem kódoló heterokromatinná (azaz deaktiválva), ami egy vagy több Barr-test kialakulásához vezet. Az inaktiválandó X-kromoszóma kiválasztása állatonként eltérő. A nőstény erszényes állatoknál az inaktiválás mindig az apai X-kromoszóma, míg a méhlepényes emlősöknél a szelekció véletlenszerű. (Bár a lyonizáció mértéke nem teljesen véletlenszerű, és az életkor függvényében változik).

A kérdésem az

Ha az inaktiválandó X-kromoszómát véletlenszerűen választják ki placentális emlősökben (beleértve az embert is), akkor az X-hez kötött recesszív rendellenességre heterozigóta nőstények miért nem mutatják a betegség fenotípusát, bár a funkcionális gén ugyanolyan valószínű ( a hibáshoz képest) hogy a lyonizálandó legyen?

Vannak bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a gének megszöknek az inaktiválástól, és képesek megmutatni magukat, de nem hiszem, hogy ezek magyarázhatják az összes recesszív, x-hez kapcsolódó rendellenességet.


Az egyszerű válasz az, hogy melyik X-kromoszóma van inaktiválva, az a különböző sejtvonalakban változik, így jellemzően egy nősténynek vad típusú vagy mutáns fenotípusú sejtjei vannak. Mary Lyon megfigyelése a heterozigóta egérbunda színének mozaikosságáról adta a jelenség nevét. Tehát recesszív betegség esetén lesz fenotípus, de sok esetben a normál gént expresszáló sejtek 50%-a elegendő funkcionális sejtet biztosít a boldoguláshoz. A Wikipédia Mary Lyonról szóló cikkéből:

Kutatása lehetővé tette számunkra, hogy megértsük az X kromoszóma genetikai szabályozási mechanizmusait, ami megmagyarázza a tünetek hiányát számos egészséges nőben, akik ezzel a kromoszómával kapcsolatos betegségek hordozói.

Szerkesztés - válasz a hozzászólásokra:

Dugó, I et al. (2006) Vérzés hemofília hordozóiban. Blood 108: 52-56

Absztrakt:

A VIII-as és IX-es faktor szintek széles skálája figyelhető meg a hemofília heterozigóta hordozóiban, valamint a nem hordozókban. Női hordozóknál az extrém lyonizáció alacsony véralvadási faktorszinthez vezethet. Vizsgáltuk a heterozigóta hemofília hordozó hatását a vérzéses tünetek megjelenésére. Postai kérdőívet végeztek a legtöbb nő körében, akiknél 2001 előtt hemofília-hordozási tesztet végeztek Hollandiában. A kérdőív a személyes jellemzőkre, az érintett családtagok hemofíliájának jellemzőire, valamint a hordozótesztekre és a vérzési problémákra, mint pl. foghúzás utáni vérzés, mandulaműtét és egyéb műtétek utáni vérzés. A véralvadási faktorok szintjére vonatkozó információkat a kórházi diagramokból nyertük. Logisztikus regressziót alkalmaztunk a hordozó státusz és az alvadási faktor szint és a hemorrhagiás események előfordulásának összefüggésének felmérésére. 2004-ben 766 kérdőívet küldtek ki, és 546 nő válaszolt (80%). Közülük 274 hemofília A vagy B hordozója volt. A hordozók átlagos véralvadási faktor szintje 0,60 NE/mL (tartomány, 0,05-2,19 NE/ml), szemben az 1,02 NE/ml-lel (0,45-3,28 NE/mL) nem hordozókban. A 0,60 és 0,05 NE/ml közötti véralvadási faktorszintek egyre inkább összefüggésbe hozhatók a kis sebekből származó elhúzódó vérzéssel, valamint a foghúzás, mandulaeltávolítás és műtétek utáni elhúzódó vérzéssel. A hemofília hordozói gyakrabban véreznek, mint más nők, különösen orvosi beavatkozások után. Eredményeink arra utalnak, hogy nemcsak az eloszlás szélső, enyhe hemofíliára emlékeztető alvadási faktorszintjei, hanem enyhén csökkent, 0,41 és 0,60 NE/mL közötti alvadási faktorszintek is összefüggenek a vérzéssel.

Bimler, D & Kirkland, J (2009) Színtér-torzulás színhiány miatt heterozigóta nőknél. Vision Research 49: 536-543

a bevezetőből:

A nők körülbelül 15%-a heterozigóta a színlátáshiány (CVD) valamilyen formája miatt. Azaz két X-kromoszómájuk egyikén genetikai rendellenesség van, amely hatással van a színlátást alátámasztó fotopigmentekre (opszinokra). A heterozigóta nő retinája egy mozaik, amelyben egyes kúpsejtek az aberráns gént, míg mások a normál kópiát fejezik ki, attól függően, hogy melyik X-kromoszóma aktív (egy X-kromoszóma inaktiválása véletlenszerűen történik a retina őssejtjeiben a magzat valamely szakaszában fejlődés). A normál sejtek elegendőek a teljes trikromatikus látás biztosításához.


Az X kromoszóma inaktiváció epigenetikája

Tamar Dvash , Guoping Fan , Handbook of Epigenetics , 2011

XCI rendelet a fejlesztés során

Az XCI egy fejlődésileg szabályozott folyamat, amely magában foglalja az inaktiválandó X-kromoszómán a némító markerek szekvenciális megszerzését. Az XCI-nek két különböző mintája létezik: benyomott és véletlenszerű. Az XCI tulajdonságok többsége megoszlik a két különböző mintázat között, mégis vannak olyan eltérések, amelyek az inaktiváció természetét és stabilitásának mértékét tükrözik. Az emlősökön végzett XCI-vel kapcsolatos kutatások többségét egér modellrendszerrel végezték. A megtermékenyítési szakaszban a nőstény egérzigóta mindkét X-kromoszómája aktív. A fejlődés során az első inaktiváció az első hasításkor következik be. Ez az inaktiváció bevésődik, ezért csak az apai X kromoszóma inaktiválódik [4,5]. Később, a blasztociszta kialakulása után a belső sejttömegből (ICM) származó sejtek újra aktiválják az inaktív X-et [5,6]. Ebben a szakaszban az embriónak kétféle XCI-státusza van, az ICM-sejtek mindkét aktív X-kromoszómával rendelkeznek, míg a trofektoderma és a primitív endoderma még az első hasítás óta megőrzi benyomott apai XCI-jét. Ekkor az ICM-sejtek csak differenciálódáskor ismét inaktiválják valamelyik X-kromoszómájukat, de ezúttal sztochasztikusan, ellentétben az első hasítási eseménnyel [5,6]. Mivel az ICM-sejtek a tulajdonképpeni embrió eredete, az inaktiválás második köre véletlenszerű XCI-t eredményez minden sejtben, és a fejlődés során az utódai fenntartják az adott Xi-t. A primordiális csírasejtek (PGC) kivételt képeznek ebből a szempontból, mivel ezek a sejtek az egérfejlődés későbbi szakaszában (E11.5–E13.5) újra aktiválják Xi-jüket, és ez az állapot megmarad a nőstény csírasejtekben [7].

Mind a véletlenszerű, mind az imprinted XCI-t monoallél indítja Xist génexpresszió. Ez az expresszió epigenetikai módosulások sorozatához vezet, mint például az RNS-polimeráz II, a transzkripciós faktorok és az eukromatikus markerek kimerüléséhez (lásd 21.3. ábra). Az imprinted XCI ideiglenes a véletlenszerű XCI-hez képest, amely stabil marad a megalakulás pillanatától kezdve számos sejtosztódás során és a teljes élettartam alatt. Ezért a stabil véletlenszerű XCI létrehozásához a CpG-szigetek metilációjának mechanizmusait alkalmazzák [8]. Ezt a módosulást stabilabbnak tekintik, mint az imprinted XCI-re és a véletlenszerű inaktiváció korai epigenetikai eseményeire jellemző hisztonmódosításokat [9]. Bár az XCI szűk időablakban fordul elő az egérfejlődés során, feltételezhető, hogy a géncsendesítés kinetikája változó. A meglévő bizonyítékok azt mutatják, hogy az X kromoszóma inaktivációs központ (XIC) közelében található gének először elnémulnak a differenciálódás során [10].

Egy másik érdekes jelenség az XCI-ben az inaktiváció elől való „menekülés”, bár a Xi gének többsége teljes elnémításnak van kitéve, néhányuk képes az aktív és inaktív X-kromoszómákból is expresszálni. Az XCI-ből kikerülő gének pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de egy közelmúltbeli, transzgén megközelítést alkalmazó tanulmány feltárta, hogy ez valószínűleg egy adott lókusz belső tulajdonsága. Normálisan elnémított vagy szökött gént hordozó BAC klónok véletlenszerű integrációja (Jarid1c) lókuszok a női ESC vonalak X kromoszómájába képesek voltak összefoglalni az endogén expressziós mintázatot. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a DNS-szekvencia önmagában elegendő annak meghatározásához, hogy egy lókuszt alávetik-e XCI-nek [11].


Elhúzódó lyonizáció: Az Asperger-szindróma genetikája?

AZ ALAPOK

Amint arra egy korábbi bejegyzésben rámutattam, a nőstény emlősök azzal a problémával foglalkoznak, hogy két X-kromoszómájuk van (balra) a hím kromoszómájával szemben úgy, hogy mindegyik sejtben véletlenszerűen inaktiválják az egyiket. A hatást néha ún Lyonizáció Mary Lyon után, aki felfedezte. A lyonizáció megmagyarázza, hogy az amerikai egypetéjű ikertestvérpár egyike miért szenved Duchenne-izomdystrophiában (DMD, egy X-hez kötött genetikai betegség, amely bénává tette), míg a másik sikeres sportoló. Az egypetéjű ikrek akkor jönnek létre, ha a megtermékenyített petesejt csak néhányszor osztódik, de aztán két egyedre szakad, és az X-inaktiváció ugyanabban a szakaszban történik. A sejtvonalak elődeiktől öröklik a lyonizációs mintázatukat, így ebben az esetben úgy tűnik, hogy csak az egyik iker volt elég szerencsétlen ahhoz, hogy az egyik szülői X kromoszómából örökölje a DMD gént expresszáló sejtvonalakat, míg a másik örökölte azokat, amelyek a DMD gént expresszálták. a másik szülő nem érinti X.

Amint arra az előző bejegyzésben is rámutattam, egy közelmúltbeli tanulmány megállapította, hogy a férfiakhoz képest a női egypetéjű ikrek jobban különböznek a proszociális viselkedés, a kortárs problémák és a verbális képességek tekintetében a differenciált lyonizációnak köszönhetően. Pontosan ezekben a tulajdonságokban mutatkozó hiányosságok és eltérések az Asperger-szindróma (AS) tünetei, és a rendellenesség furcsa genetikájának egyik lehetséges magyarázata (amely kimutathatóan családokban fordul elő, de nem engedelmeskedik a klasszikus genetikai öröklődés szabályainak, mint a DMD). találhatók elhúzódó lyonizáció.

Értem ez alatt azt az ismert lehetőséget, hogy a nő testében lévő specifikus X-génekre helyezett X-inaktivációs lenyomatok véletlenül megmaradhatnak azon az X-kromoszómán, amelyet gyermekeinek továbbadott. Ha ezek az inaktiváló lenyomatok ugyanazokat a géneket érintenék, amelyek az AS-ben szerepet játszanak, a rendellenesség előfordulásának feltűnő nemi aránya megmagyarázható. Az AS körülbelül 10-20-szor több férfit érint, mint nőstényt (a pontos diagnosztikai kritériumoktól függően). Mivel a hímeknek csak egyetlen X-je van, megjósolható, hogy sokkal sebezhetőbbek az elhúzódó lyonizációval szemben, mint a nők lányai, akiknek mindig lesz egy második, apai X-kromoszómája, amelyből hiányoznak az ilyen lenyomatok a hatás kompenzálására és tompítására. Azonban az a tény, hogy a nők 35%-ának 70:30-nál nagyobb a lyonizációs mintája, és 7%-uk 90:10-nél nagyobb torzítást mutat az egyik szülő X javára, sokkal kisebb számú nő is lehet előreláthatólag sebezhető. Más szavakkal, a nőstények kisebb részében tapasztalható erősen ferde lyonizáció elkerülhetetlenül hasonlít a hímeknél tapasztalt egyetlen X szituációhoz, és ha az elhúzódó lyonizációs lenyomatok inaktiválnák a kritikus géneket ezekben az esetekben, AS-t eredményezne, de sokkal kisebb gyakorisággal, mint hímek – ahogy mi is találjuk.

Ugyanez az érvelés magyarázza az AS tüneteinek gyakran megfigyelt változatosságát. A klasszikusan öröklődő egygénes rendellenességek, mint például a DMD, általában feltűnően következetes tünetekkel járnak, mivel csak egy gén érintett, általában ugyanúgy (DMD esetén ez Dystrophin, az emberi genom leghosszabb génje). De ha az AS-ben több génen tökéletlenül törölt lyonizációs lenyomatokról van szó, akkor az eredmény minden esetben meglepően eltérő lehet, és a kombinált hatások nagyon változóak lehetnek – ismét, ahogyan azt tapasztaljuk.

Jelenleg ez csak spekuláció: nem ismerjük az AS genetikai okait. De az itt javasolt modell illeszkedik a felvázolt általános elmélethez A benyomott agy. Ez az, hogy a fokozott apai és/vagy csökkent anyai és/vagy X-kromoszóma génexpresszió olyan autista rendellenességeket okoz, mint az AS. Tekintettel arra a tényre, hogy úgy tűnik, hogy oly sok kognitív képesség az anyától öröklődik, amint arra az előző bejegyzésem rámutatott, valószínű, hogy az utóbbi alternatíva – a csökkent anyai és talán különösen az X-kromoszóma génexpresszió – a valószínűsíthető bűnös. Az idő fogja megmondani.


Tartalom

Akinek két X-kromoszómája van (mint például a legtöbb nőstény) csak egy Barr-teste van szomatikus sejtenként, míg valakinek, akinek egy X-kromoszómája van (például a legtöbb embernél), nincs.

Az emlős X-kromoszóma inaktivációja az X inaktivációs központból indul, ill Xicáltalában a centroméra közelében találhatók. [6] A központ tizenkét gént tartalmaz, amelyek közül hét fehérjéket kódol, öt nem transzlált RNS-t, amelyek közül csak kettő játszik aktív szerepet az X inaktivációs folyamatában. Xist és Tsix. [6] A központ fontosnak tűnik a kromoszómaszámlálásban is: biztosítja, hogy a véletlenszerű inaktiváció csak két vagy több X-kromoszóma jelenléte esetén menjen végbe. Az extra mesterséges Xic korai embriogenezisben indukálhatja a hím sejtekben található egyetlen X inaktivációját. [6]

A szerepei Xist és Tsix antagonisztikusnak tűnik. Az elvesztése Tsix A jövőbeni inaktív X-kromoszómán történő expresszió a szint növekedését eredményezi Xist körül Xic. Eközben a leendő aktív X-en Tsix szinten tartják fenn, így a szinteket Xist alacsony marad. [7] Ez a váltás lehetővé teszi Xist hogy megkezdje a jövőbeni inaktív kromoszóma bevonását, szétterjedve a Xic. [2] Nem véletlenszerű inaktiválás esetén ez a választás rögzítettnek tűnik, és a jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy az anyai öröklött gén benyomódhat. [4] A Xi gyakoriságának változásait jelentették az életkor, a terhesség, az orális fogamzásgátlók használatának, a menstruációs ciklus ingadozásának és a neopláziának függvényében. [8]

Úgy gondolják, hogy ez alkotja a választás mechanizmusát, és lehetővé teszi a későbbi folyamatok számára a Barr-test kompakt állapotának megállapítását. Ezek a változások magukban foglalják a hiszton módosulásokat, például a hiszton H3 metilációját (azaz a H3K27me3 a PRC2 által, amelyet a Xist toboroz) [9] és a hiszton H2A ubikvitinációját [10], valamint magának a DNS-nek a közvetlen módosítását a CpG helyek metilációján keresztül. [11] Ezek a változások segítenek inaktiválni a génexpressziót az inaktív X-kromoszómán, és elősegítik annak tömörítését a Barr-test kialakulásához.

A Barr-test reaktiválódása is lehetséges, és emlőrákos betegeknél is megfigyelték. [12] Egy tanulmány kimutatta, hogy a Barr-testek gyakorisága emlőkarcinómában szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az egészséges kontrollokban, ami az egykor inaktivált X-kromoszómák újraaktiválódását jelzi. [12]

A teljes szövegű cikkekre mutató hivatkozásokat biztosítunk, ahol a hozzáférés ingyenes, más esetekben csak az absztrakt hivatkozásra került.


Elhúzódó lyonizáció: Az Asperger-szindróma genetikája?

AZ ALAPOK

Amint arra egy korábbi bejegyzésben rámutattam, a nőstény emlősök azzal a problémával foglalkoznak, hogy két X-kromoszómájuk van (balra) a hím kromoszómájával szemben úgy, hogy mindegyik sejtben véletlenszerűen inaktiválják az egyiket. A hatást néha ún Lyonizálás Mary Lyon után, aki felfedezte. A lyonizáció megmagyarázza, hogy az amerikai egypetéjű ikertestvérek egyike miért szenved Duchenne-izomdystrophiában (DMD, egy X-hez kötött genetikai betegség, amely bénává tette), míg a másik sikeres sportoló. Az egypetéjű ikrek akkor jönnek létre, ha a megtermékenyített petesejt csak néhányszor osztódik, de aztán két egyedre szakad, és az X-inaktiváció ugyanabban a szakaszban történik. A sejtvonalak elődeiktől öröklik a lyonizációs mintázatukat, így ebben az esetben úgy tűnik, hogy csak az egyik iker volt elég szerencsétlen ahhoz, hogy az egyik szülői X kromoszómából örökölje a DMD gént expresszáló sejtvonalakat, míg a másik örökölte azokat, amelyek a DMD gént expresszálták. a másik szülő nem érinti X.

Amint arra az előző bejegyzésben is rámutattam, egy közelmúltbeli tanulmány megállapította, hogy a férfiakhoz képest a női egypetéjű ikrek jobban különböznek a proszociális viselkedés, a kortárs problémák és a verbális képességek tekintetében, köszönhetően a differenciált lyonizációnak. Pontosan ezekben a tulajdonságokban mutatkozó hiányosságok és eltérések az Asperger-szindróma (AS) tünetei, és a rendellenesség furcsa genetikájának egyik lehetséges magyarázata (amely bizonyíthatóan családokban fordul elő, de nem engedelmeskedik a klasszikus genetikai öröklődés szabályainak, mint a DMD). találhatók elhúzódó lyonizáció.

Értem ez alatt azt az ismert lehetőséget, hogy a nő testében lévő specifikus X-génekre helyezett X-inaktivációs lenyomatok véletlenül megmaradhatnak azon az X-kromoszómán, amelyet gyermekeinek továbbadott. Ha ezek az inaktiváló lenyomatok ugyanazokat a géneket érintenék, amelyek az AS-ben szerepet játszanak, a rendellenesség előfordulásának feltűnő nemi aránya megmagyarázható. Az AS körülbelül 10-20-szor több férfit érint, mint nőstényt (a pontos diagnosztikai kritériumoktól függően). Mivel a hímeknek csak egyetlen X-je van, megjósolható, hogy sokkal sebezhetőbbek az elhúzódó lyonizációval szemben, mint a nők lányai, akiknek mindig lesz egy második, apai X-kromoszómája, amelyből hiányoznak az ilyen lenyomatok a hatás kompenzálására és tompítására. Azonban az a tény, hogy a nők 35%-ának 70:30-nál nagyobb torzulása van a lyonizációs mintában, és 7%-uk 90:10-nél nagyobb torzítást mutat az egyik szülő X-je javára, sokkal kisebb számú nő is lehet előreláthatólag sebezhető. Más szavakkal, a nőstények kisebb részében tapasztalható erősen ferde lyonizáció elkerülhetetlenül hasonlít a hímeknél tapasztalt egyetlen X szituációhoz, és ha az elhúzódó lyonizációs lenyomatok inaktiválnák a kritikus géneket ezekben az esetekben, AS-t eredményezne, de sokkal kisebb gyakorisággal, mint hímek – ahogy mi is találjuk.

Ugyanez az érvelés magyarázza az AS tüneteinek gyakran megfigyelt változatosságát. A klasszikusan öröklődő egygénes rendellenességek, mint például a DMD, általában feltűnően következetes tünetekkel járnak, mivel csak egy gén érintett, általában ugyanúgy (DMD esetében ez Dystrophin, az emberi genom leghosszabb génje). De ha az AS-ben több génen tökéletlenül törölt lyonizációs lenyomatokról van szó, akkor az eredmény minden esetben meglepően eltérő lehet, és a kombinált hatások nagyon változóak lehetnek – ismét, ahogyan azt tapasztaljuk.

Jelenleg ez csak spekuláció: nem ismerjük az AS genetikai okait. De az itt javasolt modell illeszkedik a felvázolt általános elmélethez A benyomott agy. Ez az, hogy a fokozott apai és/vagy csökkent anyai és/vagy X-kromoszóma génexpresszió olyan autista rendellenességeket okoz, mint az AS. Tekintettel arra a tényre, hogy úgy tűnik, hogy oly sok kognitív képesség az anyától öröklődik, amint arra az előző bejegyzésem rámutatott, valószínű, hogy az utóbbi alternatíva – a csökkent anyai és talán különösen az X-kromoszóma génexpresszió – a valószínűsíthető bűnös. Az idő fogja megmondani.


X-kromoszóma inaktivációs arányok X-kapcsolt sideroblasztos anémia női hordozóiban

Aivado és munkatársai számos kérdést vetnek fel legutóbbi írásunkkal kapcsolatban, amely a családi ferde X-kromoszóma inaktivációról, mint a késői X-hez kötött sideroblasztos vérszegénység (XLSA) hajlamosító tényezőjéről szól hordozó nőstényekben.1-1 Örömünkre szolgál, hogy technikai segítséget nyújtunk számukra olyan részleteket, amelyeket nem lehetett egy rövid jelentésben elhelyezni, és lehetőséget kaptunk a sideroblasztos anémia patofiziológiájának megvitatására.

Aivado és munkatársai helyesen állítják, hogy a ferde és kiegyensúlyozott lyonizáció megkülönböztetése különféle tetszőleges definícióktól, valamint bizonyos technikai változóktól függ. Azt állítják, hogy nem adtunk módszert a hasítási arányok kiszámítására vagy korrekciójára, de nem gondolják, hogy csak egyetlen mondat állt rendelkezésünkre a hematopoiesis klonális analízisének leírására. Ezért az olvasót korábbi módszertani cikkünkre,1-2 utaltuk, amely technikai és módszertani részletekkel szolgálhat. Kár, hogy kollégáinknak nem volt alkalmuk elolvasni ezt a cikket.

Az a döntés, hogy 3,0-nak megfelelő hasítási arányt használjunk a kiegyensúlyozott X-kromoszóma-inaktiváció és a túlzott torzulás közötti határértékként, definíció szerint önkényes volt. Általánosabban fogalmazva, bármilyen határértéket önkényesen állapítanak meg (pl. 12 g/dl hemoglobinszint az egészséges és anémiás nők megkülönböztetésére): az önkényes döntés indoklása számít. A korábban említett 1-2 cikkben részletesen elemeztük a szakirodalmat, amely azt mutatta, hogy a 3,0-s érték a legjobb küszöb. Német és amerikai kollégáink egy automata lézeres fluoreszcens szekvenszer vagy hasonló eszköz használatát javasolják a megnövelt felbontás érdekében: ebben teljes mértékben egyetértünk, és az elmúlt hónapokban kezdtük el alkalmazni ezt a technikát.

Ami a jelentésünkben szereplő II-2. esetet illeti, igaz, hogy a 3,2-es arány az inaktív vad típusú sejtek 76%-át jelenti.ALAS2 allél [(3,2 × 100) / (1 + 3,2)]. Aivado és munkatársai nehezen tudják megmagyarázni azt a tényt, hogy a retikulocita RNS-éből származó cDNS szekvenciaanalízise csak a vad típusú allél expresszióját mutatja. Azzal is érvelnek, hogy elgondolkodtató, hogy a sejtek 20-24%-a aktív vad típusú. ALAS2 allél okozhatja a vérszegénység hiányát a II-2, II-3 és III-2 nőknél. Amivel nem számolnak, az a vérszegénység patofiziológiája az XLSA-ban. Örömünkre szolgál, hogy rendelkezésükre bocsáthatjuk ezeknek a leleteknek az értelmezését, amelyek kéziratunk első változatában szerepeltek, és helyszűke okok miatt végül elhagyásra kerültek.

Annak ellenére, hogy próbánk nem volt informatív a hematopoiesis klonális elemzéséhez, az eritroid-specifikus 5-aminolevulinsav szintáz vizsgálata (ALAS2) szerkezete és kifejezése hasznos információkkal szolgált. Valójában, bár heterozigóta volt a ALAS2 mutáció, csak a mutánsALAS2 Az mRNS a retikulocitáiban expresszálódott, ahogy az unokájával is történt, aki hemizigóta, és ezért csak a mutáns X kromoszómát hordozza. Meg kell jegyezni, hogy mind a nő, mind az unokája piridoxin kezelés alatt állt, és már nem voltak vérszegények, amikor kiderült, hogy mutánsot fejeztek ki.ALAS2 allél. Másrészt, a család fennmaradó 3 heterozigóta nőjének hemoglobinszintje normális volt, és a kiegyensúlyozatlan X-kromoszóma-inaktiváció ellenére is normális volt.ALAS2 retikulocitáikban. A proband lányaiban a vörösvértest-termelést alapvetően a nem mutáns X-kromoszómát aktívként hordozó eritroid sejtek tartják fenn. Még ha az ilyen eritroid sejtek az összes éretlen vörösvértestnek csak körülbelül 20-24%-át teszik ki, egyértelműen képesek fenntartani a normál vörösvértest-termelést.1-3 A mutánst expresszáló eritroid prekurzorok többsége ALAS2 gyűrűs sideroblasztok, amelyek idő előtt elpusztulnak a csontvelőben, amely mechanizmus felelős a hemizigóta hímek vérszegénységéért, és az ineffektív eritropoézis néven ismert. A mutáns gént expresszáló eritroid prekurzorokból származó néhány érett vörösvérsejt az enyhén megnövekedett vörösvérsejt-eloszlási szélesség (RDW) értékeket magyarázza, amelyek jellemzően heterozigóta nőstényekben figyelhetők meg. A mutáns gént expresszáló retikulociták RNS-tartalma azonban csak egy kis töredéke a teljes retikulocita RNS-nek, és az általunk alkalmazott cDNS-vizsgálattal (amely szemikvantitatív) kimutatható vagy nem. Az egyik kísérletben nem adtunk piridoxint nem anémiás heterozigóta nőknek, hogy lássuk annak hatását a mutánsokra. ALAS2 expressziója a retikulocitáikban. Lehetséges, hogy piridoxin hatására a II-2 és II-3 nők is kifejezték volna a mutáns allélt.

Végül Aivado és munkatársai kétségbe vonják azt a következtetésünket, hogy a ferdeség családi jellegű. Azt sugallják, hogy a mérsékelten torz X-kromoszóma inaktivációs mintázatok (XCIP-ek) a 3 nőstény leukocitájában szintén egy életkorral összefüggő sztochasztikus esemény eredménye lehet. Korábbi cikkünkben1-2 tanulmányoztuk az XCIP-eket 3 korcsoportba tartozó egészséges nők vérsejtjeiben: újszülöttek (köldökzsinórvér), 25 és 32 év közötti nők (fiatal nők csoportja), valamint 75 év feletti nők vérsejtjeiben. idős nők). A ferde X inaktiváció gyakorisága polimorfonukleáris sejtekben (PMN) az életkorral nőtt: valójában 36 köldökzsinórvérmintából 3-ban, 30 fiatal nőből 5-ben és 31 idős nőből 14-ben találtak legalább 3,0 hasítási arányt. A T-limfocitákban talált inaktivációs mintázatok szignifikánsan összefüggtek a PMN-ekben megfigyeltekkel mindkét fiatal (P < .001) és idős nők (P < .01). A fenti becslések alapján annak a valószínűsége, hogy a családunkban élő 4 nőnél egyszerűen életkorral összefüggő torzulás volt, 8 osztva 10 000-el [(5/30) 4 ], míg annak valószínűsége, hogy a torzulás családi eredetű, 9992 osztva 10 000-rel. Következésképpen következtetésünknek erős tudományos alapja volt.

Aivado és munkatársai azt javasolják, hogy a leukocita XCIP összehasonlítását más szövetekből származó XCIP-pel kell összehasonlítani. Annak érdekében, hogy meghatározzuk a legjobb kontrollszövetet az X kromoszóma inaktivációs mintázatainak értelmezéséhez hematopoietikus sejtekben, korábban elemeztük az X kromoszóma inaktivációs mintázatait különböző perifériás vérsejt-populációkban és különböző korcsoportokba tartozó egészséges nők hajhagymáiban.1-2 Amikor a PMN-ek voltak a hajhagymákhoz képest 2(3. ábra) nem találtunk összefüggést az inaktivációs arány tekintetében (r = .31,P > .05). Ebben a tekintetben nem volt különbség a fiatal és az idős nők között, a PMN-ek legalább 3,0-es hasítási aránya csak a fiatal vagy idős nőkből származó hajhagymák DNS-ének körülbelül 50%-ánál járt hasonló értékkel.

Összefoglalva, tanulmányunk eredményei egyértelműen azt mutatják, hogy a fenti megállapítások legvalószínűbb magyarázata az, hogy a proband, annak ellenére, hogy hematopoietikus sejtjeiben egyértelműen veleszületett, kiegyensúlyozatlan X-kromoszóma inaktiválódott, képes volt normális mennyiségű vörösvértestet termelni az első 6 évtizedben. az életéből, ahogy lányai és unokája teszik. A hetedik évtizedben szerzett ferdeség alakult ki nála, akárcsak az idős nők körülbelül egyharmada. Sajnos tovább inaktiválta a szülői X kromoszómát, amely a normált hordozza ALAS2 gént, és amikor szinte az összes vörösvérsejt-prekurzor expresszálta a mutáns gént, súlyosan vérszegény lett.


Tartalom

Először 1890-ben jegyezte meg Hermann Henking Lipcsében, hogy az X kromoszóma különleges. Henking a heréit tanulmányozta Pyrrhocoris és észrevette, hogy az egyik kromoszóma nem vesz részt a meiózisban. A kromoszómákat azért nevezték így el, mert képesek felvenni a festést (chroma görögül azt jelenti szín). Bár az X-kromoszóma ugyanolyan jól festhető, mint a többi, Henking nem volt biztos abban, hogy ez egy másik osztályú objektum-e, ezért elnevezte. X elem, [6] amely később X-kromoszómává vált, miután megállapították, hogy valóban kromoszómáról van szó. [7]

Az az elképzelés, hogy az X-kromoszómát az "X" betűhöz való hasonlósága miatt nevezték el, téves. Az összes kromoszóma általában amorf foltként jelenik meg a mikroszkóp alatt, és csak a mitózis során vesz fel jól meghatározott alakot. Ez az alak minden kromoszómánál homályosan X-alakú. Teljesen véletlen, hogy az Y-kromoszómának a mitózis során két nagyon rövid ága van, amelyek a mikroszkóp alatt összeolvadtnak tűnhetnek, és egy Y-alak leszármazottjának tűnhetnek. [8]

Először Clarence Erwin McClung javasolta, hogy az X-kromoszóma részt vett a nemi meghatározásban 1901-ben. Miután összehasonlította a sáskákkal kapcsolatos munkáját Henking és mások munkájával, McClung megállapította, hogy csak a spermiumok fele kapott X-kromoszómát. Ezt a kromoszómát an-nak nevezte járulékos kromoszóma, és ragaszkodott hozzá (helyesen), hogy ez a megfelelő kromoszómát, és azt feltételezték (tévesen), hogy ez a férfit meghatározó kromoszóma. [6]

Funkció szerkesztése

Az emberi X-kromoszóma több mint 153 millió bázispárból áll (a DNS építőanyaga). Körülbelül 800 fehérjét kódoló gént képvisel a körülbelül 70 gént tartalmazó Y kromoszómához képest, az emberi genom 20 000–25 000 génje közül. Minden embernek általában egy pár nemi kromoszómája van minden sejtben. A nők jellemzően két X kromoszómával rendelkeznek, míg a férfiak jellemzően egy X és egy Y kromoszómával rendelkeznek. Mind a hímek, mind a nőstények megtartják anyjuk X-kromoszómáinak egyikét, a nőstények pedig az apjuktól származó második X-kromoszómát. Mivel az apa megtartja az X-kromoszómáját az anyjától, az emberi nőnek van egy X-kromoszómája az apai nagyanyjától (apai oldal), és egy X-kromoszómája az anyjától. Ez az öröklődési minta a Fibonacci-számokat követi egy adott ősi mélységben.

Az X kromoszómán lévő gének mutációiból eredő genetikai rendellenességeket a következőképpen írják le X linkelve. Ha az X-kromoszómában van egy genetikai betegséggén, az mindig betegséget okoz a férfi betegeknél, mivel a férfiaknak csak egy X-kromoszómája van, ezért minden génből csak egy másolata van. Ehelyett a nőstények egészségesek maradhatnak, és csak genetikai betegség hordozói lehetnek, mivel van egy másik X-kromoszómájuk és lehetőségük van egészséges génmásolatra. Így például a hemofília és a vörös-zöld színvakság a családban fut.

Az X-kromoszóma több száz gént hordoz, de ezek közül néhánynak van köze közvetlenül a nem meghatározásához. A nőstények embrionális fejlődésének korai szakaszában a két X-kromoszóma közül az egyik tartósan inaktiválódik szinte minden szomatikus sejtben (a petesejteken és a spermiumokon kívüli sejtekben). Ezt a jelenséget X-inaktivációnak vagy lyonizációnak nevezik, és Barr-testet hoz létre. Ha az X-inaktiválás a szomatikus sejtben az egyik X-kromoszóma teljes defunkcionalizálását jelentené, akkor az biztosítaná, hogy a nőstények, akárcsak a férfiak, minden szomatikus sejtben csak egy funkcionális X-kromoszómával rendelkezzenek. Korábban ezt feltételezték. A legújabb kutatások azonban azt sugallják, hogy a Barr-test biológiailag aktívabb lehet, mint azt korábban feltételezték. [10]

Az X-kromoszóma részleges inaktiválása a represszív heterokromatinnak köszönhető, amely tömöríti a DNS-t és megakadályozza a legtöbb gén expresszióját. A heterokromatin tömörítést a Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) szabályozza. [11]

Genes Edit

Gének száma Szerkesztés

Az alábbiakban bemutatunk néhány becslést az emberi X-kromoszóma génszámáról. Mivel a kutatók különböző megközelítéseket alkalmaznak a genom annotációjához, az egyes kromoszómákban lévő gének számára vonatkozó előrejelzéseik eltérőek (a technikai részletekért lásd a gén-előrejelzést). A különböző projektek közül a kollaboratív konszenzusos kódolási szekvencia projekt (CCDS) rendkívül konzervatív stratégiát követ. Tehát a CCDS génszám-előrejelzése alsó korlátot jelent az emberi fehérjét kódoló gének teljes számához képest. [12]

Becslése szerint Fehérjekódoló gének Nem kódoló RNS gének Pszeudogének Forrás Kiadási dátum
CCDS 804 [2] 2016-09-08
HGNC 825 260 606 [13] 2017-05-12
Ensembl 841 639 871 [14] 2017-03-29
UniProt 839 [15] 2018-02-28
NCBI 874 494 879 [16] [17] [18] 2017-05-19

Génlista Szerk

Az alábbi egy részleges lista a humán X kromoszómán található génekről. A teljes listát lásd a jobb oldali információs dobozban.

    : kódoló Alzheimer-kór 16 fehérje : kódoló fehérje AIC : kódoló fehérje Apolipoprotein O : kódoló fehérje Armadillo ismétlés X-kapcsolt 6 : kódoló fehérje Agyban kifejezett X-kapcsolt fehérje 1 : kódoló fehérje Brain-expressed X-linked protein 2 : en kódoló fehérje Agyban expresszált, X-kapcsolt 4 : fehérjét kódoló 120-as fehérjét tartalmazó tekercses domén : 22-t tartalmazó tekercses domén 22 : CD99 antigénszerű fehérje 2 : kódoló fehérje Chordin-like 1 kódoló fehérje Charcot-Marie-Tooth neuropátia, X- linked 2 (recesszív) kódoló fehérje Charcot-Marie-Tooth neuropátia, X-kapcsolt 3 (domináns) : kódoló fehérje Rák/herék antigén család 45, tag A5 : kódoló fehérje hipotetikus fehérje LOC79742 : X kromoszóma nyitott olvasási keret 40 : kromoszóma X nyitott leolvasási keret 40 olvasási keret 49. kódoló fehérje : kódoló fehérje Chromosome X Open Reading Frame 66 : kódoló fehérje Jellemzetlen fehérje CXorf67 : kódoló fehérje Tacskó homológ 2 : kódoló fehérje EF -kéz domén (C-terminális), amely 2 kódoló fehérjét tartalmaz ERCC kivágás javítás 6 szerű, orsó összeállítás ellenőrzőpont helikáz : VIII-as faktor intron 22 fehérje : kódoló fehérje Család szekvencia hasonlósággal 120C : szekvencia hasonlósággal rendelkező család 122 tag B : kódoló fehérje Család szekvenciával similarity 122C : CAAX box protein 1 : Family with sequence similarity 50 member A : Fetal and adult testis-expressed transcript protein : encoding a long non-coding RNA FMR1 antisense RNA 1 : encoding protein FERM and PDZ domain containing 3 : encoding protein FUN14 domain containing 1 : FUN14 domain-containing protein 2 : encoding G antigen 12F protein : encoding G antigen 2A protein : encoding GATA1 transcription factor encoding protein G protein nucleolar 3 like : G-protein coupled receptor-associated sorting protein 2 : encoding protein GRIP1-associated protein 1 : encoding enzyme Haloacid dehalogenase-like hydrolase domain-containing protein 1A encoding protein LAS1-like protein : encodin g protein Melanoma-associated antigen 2 encoding protein Melanoma antigen family A, 5 : encoding protein Melanoma antigen family A, 8 : encoding protein Melanoma-associated antigen D4 : encoding protein Magnesium transporter protein 1 : encoding protein Muscleblind-like protein 3 : encoding microRNA MicroRNA 222 : encoding microRNA MicroRNA 361 : encoding protein MicroRNA 660 : encoding protein Mortality factor 4-like protein 2 : encoding protein Motile sperm domain containing 1 : encoding protein Motile sperm domain containing 2 : encoding protein NF-kappa-B-repressing factor : encoding enzyme Nik-related protein kinase : encoding protein OTU deubiquitinase 5 : encoding protein PAS domain-containing protein 1 :encoding a protein of unestablished function : encoding a protein of unestablished function : encoding enzyme Choline-phosphate cytidylyltransferase B : encoding enzyme Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 4 : encoding protein Placenta-specific protein 1 : encodi ng protein Proteolipid protein 2 : encoding protein Replication protein A 30 kDa subunit : encoding protein Ribosomal protein S6 kinase, 90kDa, polypeptide 6 : encoding protein Ras-related GTP-binding protein B : encoding protein Splicing factor, arginine/serine-rich 17A : encoding protein SLIT and NTRK-like protein 2 : encoding protein Probable global transcription activator SNF2L1 : encoding enzyme Spermine synthase : encoding protein Translocon-associated protein subunit delta : encoding protein TATA-box binding protein associated factor 7-like : encoding protein Transcription elongation factor A protein-like 1 : encoding protein Transcription elongation factor A protein-like 4 : encoding protein THO complex subunit 2 : encoding protein Protein FAM156A : encoding protein Transmembrane protein 47 : encoding enzyme Trimethyllysine dioxygenase, mitochondrial encoding protein Tenomodulin (also referred to as tendin, myodulin, Tnmd and TeM) encoding protein Trafficking protein particle c omplex subunit 2 : encoding enzyme Three prime repair exonuclease 2 : encoding protein Trophinin : encoding protein Testis-specific Y-encoded-like protein 2 : encoding enzyme Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 51 : encoding protein Protein YIPF6 : encoding protein ZC3H12B : encoding protein ZFP92 zinc finger protein : encoding protein Zinc finger MYM-type protein 3 : encoding protein Zinc finger protein 157 encoding protein Zinc finger protein 182 : encoding protein Zinc finger protein 275 : encoding protein Zinc finger protein 674

Szerkezet szerkesztése

It is theorized by Ross et al. 2005 and Ohno 1967 that the X chromosome is at least partially derived from the autosomal (non-sex-related) genome of other mammals, evidenced from interspecies genomic sequence alignments.

The X chromosome is notably larger and has a more active euchromatin region than its Y chromosome counterpart. Further comparison of the X and Y reveal regions of homology between the two. However, the corresponding region in the Y appears far shorter and lacks regions that are conserved in the X throughout primate species, implying a genetic degeneration for Y in that region. Because males have only one X chromosome, they are more likely to have an X chromosome-related disease.

It is estimated that about 10% of the genes encoded by the X chromosome are associated with a family of "CT" genes, so named because they encode for markers found in both tumor cells (in cancer patients) as well as in the human testis (in healthy patients). [19]

Role in disease Edit

Numerical abnormalities Edit

  • Klinefelter syndrome is caused by the presence of one or more extra copies of the X chromosome in a male's cells. Extra genetic material from the X chromosome interferes with male sexual development, preventing the testicles from functioning normally and reducing the levels of testosterone.
  • Males with Klinefelter syndrome typically have one extra copy of the X chromosome in each cell, for a total of two X chromosomes and one Y chromosome (47,XXY). It is less common for affected males to have two or three extra X chromosomes (48,XXXY or 49,XXXXY) or extra copies of both the X and Y chromosomes (48,XXYY) in each cell. The extra genetic material may lead to tall stature, learning and reading disabilities, and other medical problems. Each extra X chromosome lowers the child's IQ by about 15 points, [20][21] which means that the average IQ in Klinefelter syndrome is in general in the normal range, although below average. When additional X and/or Y chromosomes are present in 48,XXXY, 48,XXYY, or 49,XXXXY, developmental delays and cognitive difficulties can be more severe and mild intellectual disability may be present.
  • Klinefelter syndrome can also result from an extra X chromosome in only some of the body's cells. These cases are called mosaic 46,XY/47,XXY.

Triple X syndrome (also called 47,XXX or trisomy X):

  • This syndrome results from an extra copy of the X chromosome in each of a female's cells. Females with trisomy X have three X chromosomes, for a total of 47 chromosomes per cell. The average IQ of females with this syndrome is 90, while the average IQ of unaffected siblings is 100. [22] Their stature on average is taller than normal females. They are fertile and their children do not inherit the condition. [23]
  • Females with more than one extra copy of the X chromosome (48, XXXX syndrome or 49, XXXXX syndrome) have been identified, but these conditions are rare.
  • This results when each of a female's cells has one normal X chromosome and the other sex chromosome is missing or altered. The missing genetic material affects development and causes the features of the condition, including short stature and infertility.
  • About half of individuals with Turner syndrome have monosomy X (45,X), which means each cell in a woman's body has only one copy of the X chromosome instead of the usual two copies. Turner syndrome can also occur if one of the sex chromosomes is partially missing or rearranged rather than completely missing. Some women with Turner syndrome have a chromosomal change in only some of their cells. These cases are called Turner syndrome mosaics (45,X/46,XX).

X-linked recessive disorders Edit

Sex linkage was first discovered in insects, e.g., T. H. Morgan's 1910 discovery of the pattern of inheritance of the white eyes mutation in Drosophila melanogaster. [24] Such discoveries helped to explain x-linked disorders in humans, e.g., haemophilia A and B, adrenoleukodystrophy, and red-green color blindness.

Other disorders Edit

XX male syndrome is a rare disorder, where the SRY region of the Y chromosome has recombined to be located on one of the X chromosomes. As a result, the XX combination after fertilization has the same effect as a XY combination, resulting in a male. However, the other genes of the X chromosome cause feminization as well.

X-linked endothelial corneal dystrophy is an extremely rare disease of cornea associated with Xq25 region. Lisch epithelial corneal dystrophy is associated with Xp22.3.

Adrenoleukodystrophy, a rare and fatal disorder that is carried by the mother on the x-cell. It affects only boys between the ages of 5 and 10 and destroys the protective cell surrounding the nerves, myelin, in the brain. The female carrier hardly shows any symptoms because females have a copy of the x-cell. This disorder causes a once healthy boy to lose all abilities to walk, talk, see, hear, and even swallow. Within 2 years after diagnosis, most boys with Adrenoleukodystrophy die.

Role in mental abilities and intelligence Edit

The X-chromosome has played a crucial role in the development of sexually selected characteristics for over 300 million years. During that time it has accumulated a disproportionate number of genes concerned with mental functions. For reasons that are not yet understood, there is an excess proportion of genes on the X-chromosome that are associated with the development of intelligence, with no obvious links to other significant biological functions. [25] [26] In other words, a significant proportion of genes associated with intelligence is passed on to the male offspring from the maternal side and to the female offspring from either/both maternal and paternal side. There has also been interest in the possibility that haploinsufficiency for one or more X-linked genes has a specific impact on development of the Amygdala and its connections with cortical centres involved in social–cognition processing or the ‘social brain'. [25] [27] [ pontosítás szükséges ]


Inheritance Inheritance

Fragile X syndrome (FXS) is inherited in an X-linked dominant manner. A condition is X-linked if the responsible gene is located on the X chromosome . The inheritance is dominant if having only one changed ( mutated ) copy of the responsible gene is enough to cause symptoms of the condition. [4]

In women who carry an FMR1 gene premutation (approximately 55 to 200 CGG repeats), the repeats can expand to more than 200 repeats in their cells that develop into eggs. This means that women with a premutation (or a full mutation) have an increased risk to have a child with FXS. [4] [5] The size of the risk corresponds to the number of CGG repeats they have. [5] By contrast, men with premutations are not at risk for the repeats expanding to over 200 when passing the gene to offspring. However, men with a premutation will pass the premutation on to all of their daughters and none of their sons. [4] [5] This is because boys receive only a Y chromosome from their fathers. [4]


Allansmith M, Senz E (1960) Chondrodysplasia congenita punctata (Conradi's disease). Review of literature and report of case with unusual features. Am J Dis Child 100:109–116

Blaschko A (1901) Die Nervenverteilung in der Haut in ihrer Beziehung zu den Erkrankungen der Haut. Braumüller, Wien Leipzig

Bloxsom A, Johnston RA (1938) Calcinosis universalis with unusual features. Am J Dis Child 56:103–109

Bodian EL (1966) Skin manifestations of Conradi's disease (chondrodystrophia congenita punctata). Arch Dermatol 94:743–748

Braun-Falco O, Marghescu S (1965) Über eine systematisierte naeviforme Atrophodermie. Arch Klin Exp Dermatol 221:549–565

Carney RG (1976) Incontinentia pigmenti. A world statistical analysis. Arch Dermatol 112:535–542

Cattanach BM, Wolfe HG, Lyon MF (1972) A comparative study of the coast of chimaeric mice and those of heterozygotes for X-linked genes. Genet Res 19:213–228

Champion RH (1975) Focal dermal hypoplasia. Br J Dermatol 93 (Suppl 2):70–71

Cottenot F, Bourgeois-Droin Ch, Wallach D, Guétrot D (1979) Hypoplasie dermique en aires associée à une dysplasie fibreuse des os. Ann Dermatol Venereol 106:167–169

Collie WR, Moore CM, Goka TJ, Howell RR (1978) Pili torti as marker for carriers of Menkes disease. Lancet I:607–608

Curth HO (1949) Follicular atrophoderma and pseudopelade associated with chondrodystrophia calcificans congenita. J Invest Dermatol 13:233–247

Curth HO, Warburton D (1965) The genetics of incontinentia pigmenti. Arch Dermatol 92:229–235

Danks DM, Campbell PE, Stevens BJ, Bayne V, Cartwright E (1972) Menkes's kinky hair syndrome. An inherited defect in copper absorption with widespread effects. Pediatrics 50:188–201

Edidin DV, Esterly NB, Bamzai AK, Fretzin DF (1977) Chondrodysplasia punctata (Conradi-Hünermann syndrome). Arch Dermatol 113:1431–1434

Findley GH, Moores PP (1980) Pigment anomalies of the skin in the human chimacra: Their relation to systematized naevi. Br J Dermatol 103:489–498

Fitzgerald PH, Donald RA, Kirk RL (1979) A true hermaphrodite dispermic chimera with 46,XX and 46,XY karyotypes. Clin Genet 15:89–96

Gordon H, Gordon W (1970) Incontinentia pigmenti: Clinical and genetical studies of two familial cases. Dermatologica 140:150–168

Grüneberg T (1955) Zur Frage der Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger). Arch Klin Exp Dermatol 201:218–254

Haber H (1952) The Bloch-Sulzberger syndrome (incontinentia pigmenti). Br J Dermatol 64:129–140

Hässler E, Schallock G (1940) Chondrodystrophia calcificans. Monatsschr Kinderheilkd 82:133–157

Hamilton WJ, Boyd JD, Mossman HW (1964) Human embryology (prenatal development of form and function), 3rd edn. Heffer and Sons, Cambridge, pp 121–122

Happle R (1977) Genetische Bedeutung der Blaschkoschen Linien. Z Hautkr 52:935–944

Happle R (1979) X-linked dominant chondrodysplasia punctata. Review of literature and report of a case. Hum Genet 53:65–73

Happle R, Frosch PJ (1985) Manifestattion of the lines of Blaschko in women heterozygous for X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Clin Genet 27:468–471

Happle R, Mathiass HH, Macher E (1977) Sex-linked chondrodysplasia punctata? Clin Genet 11:73–76

Happle R, Phillips RJS, Roessner A, Jünemann G (1983) Homologous genes for X-linked chondrodysplasia punctata in man and mouse. Hum Genet 63:24–27

Happle R, Fuhrmann-Rieger A, Fuhrmann W (1984) Wie verlaufen die Blaschko-Linien am behaarten Kopf? Hautarzt 35:366–369

Hopkins JG, Machacek GF (1941) Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger) melanosis corii degenerativa (H. W. Siemens) chromatophore nevus (Naegeli). Arch Dermatol Syph 43:728–731

Howell JB (1965) Nevus angiolipomatosus vs focal dermal hypoplasia. Arch Dermatol 92:238–248

Jancu T, Komlos L, Shabtay F, Elian E, Halbrecht I, Böök JA (1975) Incontinentia pigmenti. Clin Genet 7:103–110

Jackson R (1976) The lines of Blaschko: A review and reconsideration. Observations of the cause of certain unusual linear conditions of the skin. Br J Dermatol 95:349–360

Kerr CB, Wells RS, Cooper KE (1966) Gene effect in carriers of anhidrotic ectodermal dysplasia. J Med Genet 3:169–176

Kleinebrecht J, Degenhardt KH, Grubisic A, Günther E, Svejcar J (1981) Sweat pore counts in ectodermal dysplasias. Hum Genet 57:437–439

Lenz W (1961a) Zur Genetik der Incontinentia pigmenti. Ann Paediatr 196:149–165

Lenz W (1961b) Medizinische Genetik. Eine Einführung in ihre Grundlagen und Probleme. Thieme, Stuttgart, p 89

Lenz W (1975) Half chromatid mutations may explain incontinentia pigmenti in males. Am J Hum Genet 27:690

Lyon MF (1961) Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.). Nature 190:372–373

Lyon MF (1972) X-chromosome inactivation and developmental patterns in mammals. Biol Rev 47:1–35

Martin-Scott I (1965) Congenital focal dermal hypoplasia. Br J Dermatol 77:60–62

McKusick VA (1964) On the X chromosome of man. American Institute of Biological Sciences. Washington, p 101

McLaren A (1976) Mammalian chimaeras. Cambridge University Press, Cambridge, pp 52–59, 118–128

Mintz B (1967) Gene control of mammalian pigmentary differentiation, I. Clonal origin of melanocytes. Proc Natl Acad Sci USA 58:344–351

Paltzik RL, Ente G, Penzer PH, Goldblum LM (1982) Conradi-Hünermann disease. Case report and mini-review. Cutis 29:174–180

Partington MW, Marriott PJ, Prentice RSA, Cavaglia A, Simpson NE (1981) Familial cutaneous amyloidosis with systemic manifestations in males. Am J Med Genet 10:65–75

Passarge E, Fries E (1973) X-chromosome inactivation in X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Nature (New Biol) 245:58–59

Pfister R (1969) Ein Beitrag zur Klinik der Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger). Schweiz Med Wochenschr 99:676–681

Schneidman HM, Snyder AH (1958) Incontinentia pigmenti. Arch Dermatol 77:144

Thiel HJ, Manzke H, Gunschera H (1969) Katarakt bei Chondrodystrophia calcificans connata (Conradi-Hünermann-Syndrom). Klin Monatsbl Augenheilkd 154:536–545

Verger P, Channarond J, Beylot C, Bioulac M (1975) Hypoplasie dermique en aires et ostéopathie striée. Ann Pediatr (Paris) 22:349–354

Volpintesta EJ (1974) Menkes kinky hair syndrome in a black infant. Am J Dis Child 128:244–246

West JD (1975) A theoretical approach to the relation between patch size and clone size in chimaeric tissue. J Theor Biol 50:153–160

Wettke-Schäfer R, Kantner G (1983) X-linked dominant inherited diseases with lethality in hemizygous males. Hum Genet 64:1–23

Willetts GS (1974) Focal dermal hypoplasia. Br J Ophthalmol 58:620–624

Wolpert L, Gingell D (1970) Striping and the pattern of melanocyte cells in chimaeric mice. J Theor Biol 29:147–150

Zuelzer WW, Beattie KM, Reisman LE (1964) Generalized unbalanced mosaicism atributable to dispermy and probable fertilization of a polar body. Am J Hum Genet 16:38–51